抗血小板藥物azd6482的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種 抗血小板藥物AZD6482的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] AZD6482是由澳大利亞的Kinacia Pty Ltd公司發(fā)現(xiàn)（KN-193)，后經(jīng)阿斯利康 (Astrazeneca)制藥公司開發(fā)的一種革E1向小分子藥物，主要作為磷酸肌醇3激酶（PI3K)的 高選擇性抑制劑。該分子目前已經(jīng)完成了 I期臨床研宄，其結(jié)果表明該分子高選擇性靶向 作用于PI3K 0，可抑制血栓的形成，而不影響正常的止血。臨床上可用于抗血小板及其相關(guān) 病癥的治療。
[0003] AZD6482 的化學(xué)名為：2-[[(lR)-1-[7-甲基 _2_(嗎啉-4-基）-4_ 氧代-4H-吡啶 并[l，2_a]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸（I)，其結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗血小板藥物AZD6482 (I)的制備方法，
其制備步驟包括；丙醒在甲醇鋼、氨化鋼或二異丙基胺基裡作用下與甲酸甲醋、甲酸己 醋或甲酸異丙醋發(fā)生親核取代反應(yīng)，再與己酷基己酷胺發(fā)生環(huán)合反應(yīng)（一）制得3-己酷 基-5-甲基-2-化晚酬；所述3-己酷基-5-甲基-2-化晚酬與氯化劑發(fā)生氯化反應(yīng)得到 2-氯-3-己酷基-5-甲基化晚；所述2-氯-3-己酷基-5-甲基化晚與二[二（S甲基娃基） 氮]鋒和=(二亞節(jié)基丙酬）二鈕或甲酷胺和硫酸銅發(fā)生氨基取代反應(yīng)制得2-氨基-3-己 酷基-5-甲基化晚；所述2-氨基-3-己酷基-5-甲基化晚與4,4' -(1，3-二氧代-1，3-丙 燒二基）二嗎咐在對(duì)甲苯橫酸的催化作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)（二）得到9-己酷基-7-甲 基-2-(嗎咐-4-基）-4H-化晚并[l，2-a]喀晚-4-酬；所述9-己酷基-7-甲基-2-(嗎 咐-4-基）-4H-化晚并[l，2-a]喀晚-4-酬在四己氧基鐵的催化作用下與R-叔了基亞橫酷 胺發(fā)生胺化反應(yīng)，再經(jīng)還原反應(yīng)得到9- (1R-氨基己基）-7-甲基-2-(嗎咐-4-基）-4H-化 晚并[l，2-a]喀晚-4-酬；所述9-QR-氨基己基）-7-甲基-2-(嗎咐-4-基）-4H-化晚并 [1，2-a]喀晚-4-酬與式IX化合物在催化劑、助催化劑和堿促進(jìn)劑作用下發(fā)生縮合反應(yīng)制 得式X化合物；
其中；式IX化合物中的X為氣、氯、漠或艦，R為氨、甲基、己基、正丙基、異丙基、締丙 基、正了基或叔了基； 其中；當(dāng)R為氨時(shí)，式X化合物為AZD6482(I);當(dāng)R為甲基、己基、正丙基、異丙基、締丙 基、正了基或叔了基時(shí)，式X化合物在堿促進(jìn)劑作用下發(fā)生醋水解反應(yīng)制得AZD6482 (I)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述AZD6482的制備方法，所述氯化反應(yīng)的氯化劑為二氯亞諷、草酷 氯、=氯化磯、五氯化磯或=氯氧磯；W及所述氯化反應(yīng)的溶劑為甲苯、二氯甲燒、1,2-二 氯己燒或二甲亞諷。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述AZD6482的制備方法，所述二[二甲基娃基）氮]鋒和S (二亞節(jié)基丙酬）二鈕的氨基取代反應(yīng)的溶劑為甲苯、二氯甲燒、1,2-二氯己燒、己膳或四 氨快喃；W及所述該氨基取代反應(yīng)的助催化劑為=苯基麟、=叔了基磯、二苯基-2-化晚基 麟、S (鄰甲苯基）麟或二（二苯基麟基）甲燒。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述AZD6482的制備方法，所述甲酷胺和硫酸銅的氨基取代反應(yīng)的
溶劑為甲酷胺；w及所述該氨基取代反應(yīng)的助催化劑為碳酸鐘、碳酸鋼、氨氧化鐘、叔了醇 鐘、甲醇鋼、己醇鋼或碳酸飽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述AZD6482的制備方法，所述環(huán)合反應(yīng)（二）原料2-氨基-3-己 酷基-5-甲基化晚與4,4'-(1，3-二氧代-1,3-丙燒二基）二嗎咐的投料摩爾比為1 : 1-2; 化及所述環(huán)合反應(yīng)（二）的溶劑為甲苯、二甲亞諷、N，N-二甲基甲酷胺、N，N-二甲基己酷 胺、二甲苯、苯甲離或二苯離；W及所述環(huán)合反應(yīng)（二）的溫度為100-200°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述AZD6482的制備方法，所述手性胺化反應(yīng)原料9-己酷基-7-甲 基-2-(嗎咐-4-基）-4H-化晚并[1，2-a]喀晚-4-酬與R-叔了基亞橫酷胺的投料摩爾比 為1 : 0. 5-1. 5 ; W及所述胺化反應(yīng)溫度為25-100°C ; W及所述胺化反應(yīng)的溶劑為己膳、二 氯甲燒、甲苯、2-甲基四氨快喃或四氨快喃。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述AZD6482的制備方法，所述還原反應(yīng)的還原劑為棚氨化鋼、棚氨 化鐘、氯基棚氨化鋼、9-棚雙環(huán)（3, 3,1)-壬燒、四氨侶裡、棚燒?二甲硫離或紅侶；W及所 述還原反應(yīng)的溫度為0-50°C ; W及所述還原反應(yīng)的溶劑為四氨快喃、甲醇、己醇、異丙醇、己 膳、二氧六環(huán)或甲苯。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述AZD6482的制備方法，所述縮合反應(yīng)的催化劑為艦化亞銅、艦 化亞鋒、氯化亞錫、氯化鈕、醋酸鈕或=(二亞節(jié)基丙酬）二鈕；W及所述縮合反應(yīng)的助催化 劑為=苯基麟、=(鄰甲苯基）麟、=叔了基麟、二苯基-2-化晚基麟、i，r-雙（二苯基麟 基）二茂鐵、N-甲基苯甘氨酸或k脯氨酸；W及所述縮合反應(yīng)的堿促進(jìn)劑為碳酸飽、氨氧 化鐘、叔了醇鐘、叔了醇鋼、氨化鋼、氨基鋼、正了基裡或苯基裡；W及所述縮合反應(yīng)的溫度 50-150°C ;化及所述縮合反應(yīng)的溶劑為己醇、四氨快喃、己膳、甲苯、己膳、二甲亞諷、N，N-二 甲基甲酷胺或N-甲基化咯燒酬。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述AZD6482的制備方法，所述醋水解反應(yīng)的堿促進(jìn)劑為氨氧化 鋼、氨氧化鐘、碳酸鐘、碳酸鋼、叔了醇鐘、叔了醇鋼、甲醇鋼或己醇鋼；W及所述醋水解反應(yīng) 的溶劑為甲醇、己醇、異丙醇、己二醇、四氨快喃或己膳，或前述任兩種溶劑所組成的混合溶 劑；W及所述醋水解反應(yīng)溫度為〇-90°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述AZD6482的制備方法，所述式IX化合物為鄰氯苯甲酸、鄰漠苯 甲酸、鄰氯苯甲酸甲醋、鄰漠苯甲酸甲醋、鄰氯苯甲酸己醋或鄰漠苯甲酸己醋。
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種抗血小板藥物AZD6482(I)的制備方法，其制備步驟包括：以丙醛和乙?；阴０返瘸Ｒ娀ぴ现苽涞玫街匾虚g體3-乙酰基-5-甲基-2-吡啶酮(II)，該中間體經(jīng)過(guò)氯化、取代、環(huán)合、手性胺化還原以及縮合、水解等步驟制得AZD6482(I)。該制備方法原料易得，工藝簡(jiǎn)潔，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】A61P7-02, A61K31-5377, C07D471-04
【公開號(hào)】CN104592222
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410828556
【發(fā)明人】許學(xué)農(nóng)
【申請(qǐng)人】蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2014年12月26日