依維莫司的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種依維莫司的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依維莫司（Everolimus)為西羅莫司衍生物，由瑞士諾華公司研制開發(fā)的一種哺 乳西羅莫司靶蛋白（mTOR)抑制劑，又稱40-0-(2_羥乙基）-西羅莫司，臨床上主要用于預(yù) 防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排異反應(yīng)（Figurel)。隨著對依維莫司藥理活性和作用機(jī)制 研究的不斷深入，其在腫瘤治療領(lǐng)域開始顯示出其積極的作用。近年來，依維莫司在各類型 腫瘤治療領(lǐng)域使用越發(fā)廣泛，自2003年依維莫司用于治療腎細(xì)胞癌首次在瑞典上市，2006 年已全面占領(lǐng)歐洲市場。2007年在歐洲被批準(zhǔn)用于治療胃腸胰腺神經(jīng)分泌瘤。2009年3 月美國FDA批準(zhǔn)依維莫司（商品名：Afinitor)用于腎細(xì)胞癌患者，2010年11月美國FDA 批準(zhǔn)癌癥治療藥依維莫司用于治療伴有與結(jié)節(jié)狀腦硬化相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞 瘤的患者。目前，依維莫司治療腫瘤的新適應(yīng)癥逐漸增多，現(xiàn)臨床上又將其分別用于治療神 經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤、肝癌以及胃癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等，這些治療均處于III期臨 床研究?；诳鼓[瘤藥物市場強勁的增長勢頭和依維莫司口服給藥和適用多種適應(yīng)癥的特 點，其在腫瘤藥物市場上將占據(jù)重要位置，已入選美國行業(yè)最具市場前景的十大新藥之一。
[0003] 現(xiàn)有的依維莫司的合成方法有以下幾種：
[0004] 方法一 ：US5665772公開的方法，以西羅莫司為起始原料，經(jīng)兩步反應(yīng)得到依維莫 司，先將西羅莫司與三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基）乙酯在甲苯中反應(yīng)得中間體，再 將中間體A的硅醚鍵在酸性條件下的甲醇中反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物（詳見路線1)。但是該方法中 第一步反應(yīng)收率極僅為5%，仍有大部分的原料西羅莫司未的反應(yīng)且所得產(chǎn)物純度較低，不 利于產(chǎn)物后期的純化和精制，所以此方法不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 方法二：CN201010017955公開的方法，在第一步反應(yīng)中用三氟甲磺酸2-[叔丁基 二苯基硅基（縮寫為TBDPS)]乙酯替代三氟甲磺酸2-[叔丁基二甲基硅基（縮寫為TBDMS)] 乙酯，從而相應(yīng)地改進(jìn)了取代反應(yīng)條件制備得到中間體產(chǎn)物；再將中間體B的硅醚鍵采用 了氟化氫/吡啶中斷裂得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法最終產(chǎn)率較US5665772的方法有一定提高， 且部分西羅莫司可以通過柱層析回收利用，但是一次性反應(yīng)收率仍然較低，因此仍然不能 滿足實際生產(chǎn)的需要。
[0006] 方法三：CN201210168250公開的方法，該方法的特色在于第一步反應(yīng)用無機(jī)堿碳 酸鉀作堿，丙酮作溶劑反應(yīng)得中間體產(chǎn)物，反應(yīng)收率有較大提高（中間體A收率為30% )， 但是仍有部分西羅莫司未曾反應(yīng)完全，第二步反應(yīng)沿用了US5665772,所得依維莫司粗品的 純度較低，不利于獲得高質(zhì)量和高收率的依維莫司產(chǎn)品。
[0007] 方法四：CN103848849公開的方法，首先將西羅莫司與三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲 基硅氧基）乙酯在適當(dāng)溶劑與有機(jī)堿存在下反應(yīng)得到中間體A;2)中間體A與無機(jī)酸在有 機(jī)溶劑中反應(yīng)得到依維莫司；其中：步驟1)中所用有機(jī)堿選自三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、 1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯或N-甲基嗎啉等大位阻或非親核性堿，步驟2)中所用酸為 鹽酸、硫酸或磷酸。該工藝各反應(yīng)工藝參數(shù)較其它報道方法大體一致，且最后一步采用無機(jī) 酸脫硅醚鍵，易于產(chǎn)生差向異構(gòu)化雜質(zhì)，不利于后期的產(chǎn)品純化和精制，不適宜應(yīng)用于工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0008] 方法五：CN201110253059公開的方法，首先以西羅莫司為原料，先將該原料與三 氟甲磺酸酐反應(yīng)，得到中間體；再將中間體同單保護(hù)的乙二醇反應(yīng)，得到中間體依維莫司硅 醚化中間體最后經(jīng)脫保護(hù)得到產(chǎn)品依維莫司。該方法雖較其它工藝方法的合成工藝路線有 較大的創(chuàng)新，但是由于首先將西羅莫司羥基成磺酸酯，在第二步醚化反應(yīng)中，會產(chǎn)生構(gòu)型反 轉(zhuǎn)，生成依維莫司硅醚化產(chǎn)物的差向異構(gòu)體，繼而在第三步反應(yīng)中同樣產(chǎn)生依維莫司產(chǎn)品 的差向異構(gòu)體，不利于產(chǎn)品的精制和純化，不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0009] 綜上以上文獻(xiàn)報道的工藝方法，雖然較大優(yōu)化改進(jìn)依維莫司合成的工藝及條件， 提高了反應(yīng)收率和依維莫司的產(chǎn)品純度，但都是僅只針對反應(yīng)過程中各參數(shù)的優(yōu)化。由于 含有依維莫司硅醚化中間體的有機(jī)層極其不穩(wěn)定，其以上工藝方法中都未提及后處理過程 的工藝優(yōu)化，而這個后處理過程恰恰最終對依維莫司產(chǎn)品的質(zhì)量影響至關(guān)重要，因此，依維 莫司合成的工藝仍需進(jìn)一步的優(yōu)化和改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有依維莫司合成制備中所存在的產(chǎn)品收率較低的不足 的問題，特別是對加料方法和后處理工藝進(jìn)行了優(yōu)化，得到了影響該產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝 參數(shù)，將為依維莫司工業(yè)化生產(chǎn)提供穩(wěn)定可靠的合成工藝方法。
[0011] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：
[0012] 一種依維莫司的合成方法，其包括如下步驟：
[0013] (1)在適宜溶劑中、在有機(jī)堿存在下，使下式所示西羅莫司：
【主權(quán)項】
1. 一種依維莫司的合成方法，其包括如下步驟： (1) 在適宜溶劑中、在有機(jī)堿存在下，使下式所示西羅莫司：
與H氣甲賴酸2-(叔下基二甲基娃氧基）己醋反應(yīng)，得到稱為中間體A的下式產(chǎn)物：
中間體A ; (2) 使中間體A與無機(jī)酸或有機(jī)堿氨氣酸鹽在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到下式所示依維莫 司：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟（1)中，所述溶劑二氯己焼、苯、甲苯，優(yōu)選為甲苯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟（1)中，所述有機(jī)堿選自S己胺、N，N-二異丙基己 胺，優(yōu)選的有機(jī)堿是N，N-二異丙基己胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟（1)中，所述西羅莫司與H氣甲賴酸2-(叔下基二 甲基娃氧基）己醋的摩爾比為1 ;2?1 ;6 ;優(yōu)選為1 ;4 ;和/或，所述H氣甲賴酸2-(叔了 基二甲基娃氧基）己醋與有機(jī)堿的摩爾比為1 ;1?1 ;3 ;優(yōu)選為1 ;2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟（1)中，所述西羅莫司與H氣甲賴酸2-(叔下基二

甲基娃氧基）己醋反應(yīng)的溫度為40?6(TC ;優(yōu)選為55°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟（1)中，所述H氣甲賴酸2-(叔下基二甲基娃氧 基）己醋加料采用分批加入或一次性加入等的方法，優(yōu)選為一次性加入的方法。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟（1)中，在西羅莫司與H氣甲賴酸2-(叔下基二甲 基娃氧基）己醋反應(yīng)后，使反應(yīng)物快速降溫至-20?1(TC (例如-10?1(TC，例如5°C )， 抽濾，濾液降至-20?0°C (例如-10?or，例如-5C )，添濾液直接加載到娃膠柱上進(jìn)行 柱層析，使用石油離/己酸己醋混合溶劑（二者體積比為1?6:1，例如2?5:1，例如3? 4:1，例如1:1，例如2:1，例如3:1，例如4:1，例如5:1，例如6:1)洗脫，得到中間體A ;或者， 其中步驟（1)中，在西羅莫司與H氣甲賴酸2-(叔下基二甲基娃氧基）己醋反應(yīng)后，使反應(yīng) 物快速降溫至-20?10°C (例如-10?1(TC，例如5°C )，抽濾，濾液依次經(jīng)酸性水溶液（例 如鹽酸溶液，例如1M鹽酸水溶液）、堿性水溶液（例如飽和碳酸氨軸溶液）、飽和食鹽水萃 洗后，取有機(jī)層，使溫度降至-20?〇°C (例如-10?0°C，例如-5°C )，再直接加載到娃膠 柱上進(jìn)行柱層析，使用石油離/己酸己醋混合溶劑（二者體積比為1?6:1，例如2?5:1， 例如3?4:1，例如1:1，例如2:1，例如3:1，例如4:1，例如5:1，例如6:1)洗脫，得到中間 體A。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟（2)中，所述有機(jī)溶劑選自二氯己焼、苯、甲苯、四 氨巧喃；和/或，所述無機(jī)酸或有機(jī)堿氨氣酸鹽是氨氣酸化巧。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟（2)中，中間體A與無機(jī)酸或有機(jī)堿氨氣酸鹽在有 機(jī)溶劑中反應(yīng)是在室溫條件下（例如25C )反應(yīng)的。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟（2)中，中間體A與無機(jī)酸或有機(jī)堿氨氣酸鹽在 有機(jī)溶劑中反應(yīng)后，滴加飽和碳酸氨軸溶液將反應(yīng)液中和至pH = 8,加己酸己醋萃取分層； 合并有機(jī)相，再依次用飽和碳酸氨軸溶液、飽和鹽水洗涂；使用無水硫酸軸干燥；減壓濃縮 得油狀物，經(jīng)過娃膠柱柱層析（例如使用己酸己醋洗脫）制備得到目標(biāo)產(chǎn)物依維莫司。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種依維莫司的合成方法。所述合成方法的步驟如下：第一步：依維莫司硅醚化產(chǎn)物(中間體A)的制備；第二步：水解反應(yīng)，中間體A與無機(jī)酸或氫氟酸有機(jī)堿在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到依維莫司；最后獲得目標(biāo)產(chǎn)物依維莫司。本發(fā)明在第一步反應(yīng)中通過DIPEA做堿，甲苯做溶劑，采用全新的加料方法和后處理方式，使反應(yīng)時間大幅縮短；同時使依維莫司硅醚化中間體的純度和收率大幅提高。本發(fā)明工藝通過反應(yīng)條件的優(yōu)化及選擇，特別對加料方法和后處理方法進(jìn)行了重大的工藝改進(jìn)，解決了該產(chǎn)品合成過成中的共性關(guān)鍵難題，兩步驟總收率以及終產(chǎn)物純度都較現(xiàn)有文獻(xiàn)報道有大幅度提高。
【IPC分類】C07D498-18
【公開號】CN104592254
【申請?zhí)枴緾N201510088957
【發(fā)明人】謝立君, 程元榮, 黃捷, 李夸良, 應(yīng)加銀, 余輝, 楊國新, 陳夏琴, 金東偉
【申請人】福建省微生物研究所
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2015年2月27日