一種制備克利貝特雜質(zhì)的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及克利貝特雜質(zhì)2- (4- (1- (4-羥基苯基）環(huán)己 基）苯氧基）-2-甲基丁酸的制備。
【背景技術(shù)】
[0002] 克利貝特，是日本住友公司研發(fā)的一種新型的纖維酸類(lèi)降脂新藥，1981年在日本 上市，1985年在韓國(guó)上市，收載于日本藥局方14版，臨床主治各種類(lèi)型的高脂血癥。其降脂 作用較安全有效，并具有抗血栓作用。2003-2004年日本又有多家公司上市銷(xiāo)售該品。該產(chǎn) 品的市場(chǎng)需求及預(yù)測(cè)克利貝特是第三代苯氧芳酸衍生物類(lèi)調(diào)血脂藥物，也是目前貝特類(lèi)中 使用最多的藥物。
[0003] 目前有關(guān)克利貝特雜質(zhì)文獻(xiàn)很少，這給該藥的質(zhì)量研究帶來(lái)了很大困難，我們 在研究克利貝特的合成工藝時(shí)發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)工藝雜質(zhì)，通過(guò)分離富集，我們確定了雜質(zhì)的結(jié) 構(gòu)（分別為結(jié)構(gòu)V和VI)。在本專(zhuān)利中我們給出了這兩個(gè)雜質(zhì)的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供一種克利貝特雜質(zhì)2- (4- (1- (4-羥基苯基)環(huán)己基)苯氧基)-2-甲 基丁酸的制備方法，包括以下步驟： 將結(jié)構(gòu)I的化合物環(huán)己酮在濃鹽酸中溶解后加入苯酚，溫度控制在30-50°C，反應(yīng)7小 時(shí)后加入石油醚回流攪拌，趁熱抽濾，水洗濾餅后得到結(jié)構(gòu)II的化合物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種克利貝特雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將結(jié)構(gòu)I的化合物環(huán)己酮在濃鹽酸中溶解后加入苯酚，溫度控制在30-50°C，反應(yīng) 7小時(shí)后加入石油醚回流攪拌，趁熱抽濾，水洗濾餅后得到結(jié)構(gòu)II的化合物；
(2) 將結(jié)構(gòu)III的化合物2-甲基丁酸在液溴中溶解，加入三氯化磷，控制溫度在70-90°C 反應(yīng)一小時(shí)，冷卻至室溫，緩慢滴加無(wú)水乙醇,滴加完畢后加熱回流2小時(shí),用石油醚萃取 體后，干燥濃縮得到結(jié)構(gòu)IV的化合物；
(3) 將結(jié)構(gòu)II的化合物與結(jié)構(gòu)IV的化合物在水中加熱攪拌溶解，加入K2C03，攪拌回流5 小時(shí)后抽濾，石油醚洗濾餅，濾液再加入石油醚洗滌分液，濃縮減壓蒸餾得到結(jié)構(gòu)V的化合 物；
(4) 將結(jié)構(gòu)V的化合物用甲醇溶解，加入NaOH水溶液加熱回流2小時(shí)，濃縮除去甲醇， 加入冰水及二氯甲烷，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為3-4,分液收集有機(jī)相，濃縮后用石油醚攪拌30分 鐘得到結(jié)構(gòu)VI的化合物 賈
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于： (1) 制備結(jié)構(gòu)II的化合物所用的溶劑為濃鹽酸和冰醋酸； (2) 制備結(jié)構(gòu)IV的化合物所用的溶劑為石油醚和正己烷； (3) 制備結(jié)構(gòu)V的化合物所用的試劑為碳酸鈉和碳酸鉀； (4) 制備結(jié)構(gòu)VI的化合物所用的溶劑為甲醇和乙醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于： (1) 制備結(jié)構(gòu)II的化合物的反應(yīng)溫度為30-50°C; (2) 制備結(jié)構(gòu)III的化合物的反應(yīng)溫度為70-90°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于： (1)制備結(jié)構(gòu)II的化合物所用的溶劑為濃鹽酸； (2) 制備結(jié)構(gòu)IV的化合物所用的溶劑為石油醚； (3) 制備結(jié)構(gòu)V的化合物所用的試劑為碳酸鉀； (4) 制備結(jié)構(gòu)VI的化合物所用的溶劑為甲醇。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種制備克利貝特雜質(zhì)的方法，包括將通過(guò)環(huán)己酮與苯酚反應(yīng)制備的二對(duì)羥基苯基環(huán)己烷與通過(guò)2-甲基丁酸制備的2-溴-2-甲基丁酸乙酯合成2-（4-（1-（4-羥基苯基）環(huán)己基）苯氧基）-2-甲基丁酸乙酯，再水解得到2-（4-（1-（4-羥基苯基）環(huán)己基）苯氧基）-2-甲基丁酸。
【IPC分類(lèi)】C07C51-09, C07C59-72
【公開(kāi)號(hào)】CN104610051
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510092263
【發(fā)明人】李恩民, 閆起強(qiáng), 馬蘇峰
【申請(qǐng)人】北京萬(wàn)全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2015年3月2日