反-2-[(3r)-3-芐氧基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)己醇的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 反-2-[ (3R) -3-芐氧基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)己醇的制備方法
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸維那卡蘭（vernakalant hydrochloride)結(jié)構(gòu)式如下，是加拿大Cardiome藥 物公司和美國Astellas公司合作開發(fā)的一種新型抗心律失常藥，臨床用于治療心房纖維 性顫動。本品于2010年在歐洲首次上市，Cardiome藥物公司的合成參見W02004099137。 反-2-[(3R)-3-芐氧基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)己醇（I)是合成鹽酸維那卡蘭的重要中間體。
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種按下列步驟制備反-2-[(3R)-3-芐氧基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)己醇（I)的方法， 其特征在于以（R)-3-芐氧基吡咯烷酸鹽（II)為原料，與環(huán)氧環(huán)己烷在堿性條件下發(fā)生SN2 親核取代反應開環(huán)得到反-2- [ (3R) -3-芐氧基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)己醇（I)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的反-2-[(3R)-3-芐氧基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)己醇（I)的制 備方法，其特征在于：所用原料為（R)-3-芐氧基吡咯烷酸鹽（II)，其酸鹽選自甲磺酸鹽、對 甲苯磺酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、硫酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、 丙二酸鹽、苯磺酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的反-2-[(3R)-3-芐氧基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)己醇（I)的 制備方法，其特征在于：所用溶劑選自兩種極性差別大且不互溶的溶劑，如水與甲苯的混合 溶劑、水與乙酸乙酯的混合溶劑、水與乙酸異丙酯的混合溶劑、水與乙醚的混合溶劑、水與 異丙醚的混合溶劑、水與二甲苯的混合溶劑、水與正己烷的混合溶劑、水與正庚烷的混合溶 劑、水與環(huán)己烷的混合溶劑；兩種溶劑的體積比為1 : 0.1?10。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的反-2-[(3R)-3-芐氧基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)己醇（I)的制 備方法，其特征在于：（R)-3-芐氧基吡咯烷酸鹽（II)與所用溶劑的質(zhì)量體積比（m/V)為 I : 1 ?IOOo
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的反-2-[(3R)-3-芐氧基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)己醇（I)的制 備方法，其特征在于：相轉(zhuǎn)移催化劑選自芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、 四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、四甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化 銨；摩爾比為（R)-3_芐氧基吡咯烷酸鹽（II):相轉(zhuǎn)移催化劑=1 : 0.01?1。
【專利摘要】本發(fā)明涉及反-2-[(3R)-3-芐氧基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)己醇(I)的制備方法，該化合物是制備鹽酸維那卡蘭的關(guān)鍵中間體，其特征在于使用(R)-3-芐氧基吡咯烷酸鹽(II)為原料，與環(huán)氧環(huán)己烷發(fā)生SN2親核取代反應開環(huán)得到反-2-[(3R)-3-芐氧基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)己醇(I)。本發(fā)明操作簡便，反應條件溫和，質(zhì)量穩(wěn)定，收率高，后處理簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D207-12
【公開號】CN104610122
【申請?zhí)枴緾N201510072226
【發(fā)明人】陳國華, 葛婷
【申請人】中國藥科大學
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年2月6日