兩種吲達帕胺藥物共晶及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及兩種吲達帕胺藥物共晶及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近幾十年內(nèi)迅猛發(fā)展的超分子化學(xué)，是一門研宄分子以非共價鍵相互作用形成結(jié) 構(gòu)穩(wěn)定且具有特定功能的分子聚合體的功能體系科學(xué)。組成超分子化學(xué)的重要部分是分子 識別和超分子自組裝。而稍后一些時間發(fā)展的晶體工程學(xué)，也是一門研宄通過分子間的弱 相互作用和分子識別優(yōu)化分子問相互作用力的強度、方向、對距離依賴關(guān)系等性質(zhì)來降低 整個晶體體系的自由能，從而得到穩(wěn)定的晶體結(jié)構(gòu)的科學(xué)。
[0003] 由于晶體工程學(xué)、超分子合成化學(xué)的快速發(fā)展，通過自組裝形成的一系列新型固 體結(jié)晶形式，即藥物共晶的發(fā)展也越來越多的被人們所關(guān)注。藥物共晶是一種嶄新的藥物 固體形態(tài)，在保留藥物本身的藥理性質(zhì)的同時，達到了修飾藥物的物理化學(xué)性質(zhì)的目的， 這一點為藥物共晶在制藥工業(yè)方面的應(yīng)用提供了更為廣闊的發(fā)展空間。藥物共晶有兩個優(yōu) 點：（1)非離子即中性分子組成藥物共晶，因此藥物共晶不僅包括酸、非離子化分子還包括 堿。（2)存在大量可以形成藥物共晶的分子并可以配合藥物活性成分，包括：防腐劑、食品 添加劑、維生素、其他的藥物活性成分、藥用輔料、氨基酸、礦物質(zhì)和其他的活性分子等。
[0004] 在不改變藥物結(jié)構(gòu)及本身的藥理性質(zhì)的情況下，形成的新晶體可以提高藥物的穩(wěn) 定性、溶解性，改變其熔點、降低其引濕性，減緩其釋放和溶出度，改善其機械性質(zhì)、提高其 生物利用度，獲得更多具有新穎、實用和創(chuàng)造性的藥物共晶。由于上述的優(yōu)勢，藥物共晶已 成為現(xiàn)階段國際晶體工程學(xué)的研宄前沿和焦點。此制備方法己經(jīng)成功應(yīng)用到利用藥物活性 成分和共晶前驅(qū)體來制備新型藥。
[0005] 在藥物共晶中，藥物活性成分和共晶前驅(qū)體一般通過一些非共價鍵分子間的作用 力自組裝形成共晶。在藥物共晶領(lǐng)域中，最常見的非共價鍵作用力是氫鍵。此外，JT-J!堆 積作用、鹵鍵，鹽鍵和范德華力等也可以作為藥物共晶中的非共價鍵因素。由于以氫鍵為主 的非共價鍵作用力可以形成多種超分子合成元，故同一種藥物分子可以與不同的共晶前驅(qū) 體在不同體系中形成多種多樣的藥物共晶。
[0006] 上世紀(jì)八十年代，我國仿制了大批在國外已經(jīng)上市的化學(xué)藥物，并且在化學(xué)結(jié)構(gòu)、 純度、制劑形式和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面幾乎都達到了與國外產(chǎn)品一致的水平。
[0007] 吲達帕胺是一種常見的磺胺類藥物，具有利尿作用和鈣拮抗作用，為一種新的強 效、長效降壓藥。臨床上還用于充血性心力衰竭時水鈉潴留的治療。其可能的降壓機制機 制包括以下幾個方面：調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞的鈣內(nèi)流；刺激前列腺素 PGE2和前列腺素 PGI2 的合成；減低血管對血管加壓胺的超敏感性，從而抑制血管收縮。
[0008] 其藥效信息如下：
[0009] (1)可通過阻滯鈣內(nèi)流而松弛血管平滑肌，使外周血管阻力下降，產(chǎn)生降壓效應(yīng) (而其利尿作用則不能解釋降壓作用，因出現(xiàn)降壓作用時的劑量遠遠小于利尿作用的劑 量）。
[0010] (2)本藥降壓時對心排血量、心率及心律影響小或無。長期用藥很少影響腎小球濾 過率或腎血流量。
[0011] (3)本藥通過抑制遠端腎小管皮質(zhì)稀釋段再吸收水和電解質(zhì)而發(fā)揮利尿作用。
[0012] 然而吲達帕胺幾乎不溶于水，這也限制了其在人體中被吸收的程度。為了改善其 溶解度，可以將其做成共晶的形式，使得藥物的溶解性和被患者吸收的能力能進一步提升。
[0013] 關(guān)于磺胺類藥物的共晶，目前有一些比較成熟的報導(dǎo)。通過對這些報導(dǎo)的研宄，并 根據(jù)吲達帕胺藥物的結(jié)構(gòu)特點，可設(shè)計一系列增加溶解度的吲達帕胺共晶，使之能擁有更 廣闊的市場。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的旨在提供兩種吲達帕胺藥物共晶及其制備方法，并對其晶體結(jié)構(gòu)進 行表征，對其性質(zhì)進行測試。
[0015] 本發(fā)明以吲達帕胺為藥物活性成分（API)，并分別以4, 4-聯(lián)吡啶（BPY)和4, 4-聯(lián) 吡啶-N，Ν'-二氧化物（BPNO)為共晶前驅(qū)體（CCF)，得到兩種吲達帕胺的藥物共晶。在以 BPY為共晶前驅(qū)體的體系中使用丙酮溶劑，在以BPNO為共晶前驅(qū)體的體系中使用乙醇和丙 酮的混合溶劑。共晶的制備均使用了室溫揮發(fā)法。
[0016] 本發(fā)明的藥物活性成分吲達帕胺的化學(xué)名稱是Ν-(2-甲基-2, 3-二氫-IH-吲哚 基）-3_氨磺?；?4-氯-苯甲酰胺。分子式為C16H16C1N 303S。其結(jié)構(gòu)式如式a所示。本發(fā)明 中采用的共晶前驅(qū)體小分子為4, 4-聯(lián)吡啶（BPY)及4, 4-聯(lián)吡啶-N，Ν' -二氧化物（BPNO)， 其結(jié)構(gòu)式分別如式b和式c所示。
[0017]
【主權(quán)項】
1. 一種吲達帕胺藥物共晶1，其特征在于：是以吲達帕胺為藥物活性成分API，以 4, 4-聯(lián)吡啶BPY為共晶前驅(qū)體CCF，其基本結(jié)構(gòu)單元由一個吲達帕胺分子和一個4, 4-聯(lián)吡 啶分子組成；D引達帕胺分子內(nèi)的羰基氧作為氫鍵受體，與另一個吲達帕胺分子的亞氨基上 的H原子成氫鍵，在Z方向形成一維的鏈狀結(jié)構(gòu)；兩分子BPY作為橋連分子，通過吡啶環(huán)上 的N原子與吲達帕胺上磺胺基的H原子形成氫鍵，在YZ平面內(nèi)形成二維無限延伸的結(jié)構(gòu)； 此外，BPY分子之間在X方向上存在著31-31堆積作用，兩個吡啶環(huán)之間的距離為3.84A， 通過BPY分子之間的31-31堆積作用從而形成三維的結(jié)構(gòu)。
2. 如權(quán)利要求1所述一種吲達帕胺藥物共晶1，其特征在于：藥物共晶的空間群為單斜 P2(l)/n，其軸長a=7.2785~7.2795A，b=9.0154~9.0164A，c=38.5046~38.6046A,軸角 a=89.95°~90.05°，P=95_154°~95.244° ,Y=89.95°~90.75°。
3. 權(quán)利要求1或2所述的一種吲達帕胺藥物共晶1的制備方法，其步驟如下： 1) 將吲達帕胺、BPY和丙酮溶劑一并加入到透明反應(yīng)容器中，吲達帕胺和BPY的質(zhì)量比 為1 :0. 5?1 :2. 5,反應(yīng)體系中固體物的含量為10?20mg/mL; 2) 攪拌下室溫反應(yīng)1?5小時； 3) 攪拌停止后，反應(yīng)容器在室溫下放置2?5天，有無色透明塊狀晶體析出，即吲達帕 胺藥物共晶1。
4. 一種吲達帕胺藥物共晶2,其特征在于：是以吲達帕胺為藥物活性成分API，以 4, 4-聯(lián)吡啶-N，N' -二氧化物BPNO為共晶前驅(qū)體CCF，其基本結(jié)構(gòu)單元由一個吲達帕胺分 子和一個bpno分子組成；n引達帕胺分子內(nèi)的羰基氧作為氫鍵受體，與另一個n引達帕胺分子 的亞氨基上的H原子成氫鍵，在Z方向形成一維的鏈狀結(jié)構(gòu)；兩分子BPNO作為橋連分子，通 過0原子與吲達帕胺上磺胺基的H原子形成氫鍵，在YZ平面內(nèi)形成二維無限延伸的結(jié)構(gòu)； 此外，BPNO分子之間在X方向上存在著31-31堆積作用，兩個吡啶環(huán)之間的距離為3.83A， 通過BPNO分子之間的31-31堆積作用從而形成三維的結(jié)構(gòu)。
5. 如權(quán)利要求4所述的一種吲達帕胺藥物共晶2,其特征在于：藥物共晶的空間群為三 斜？-1，其軸長3=7.2515~7.3515人，6=9.2014~9.3014人，（；=38.9558~39.0558 六，軸 角 〇(=88.50。~88.60。，p=85.73°~85.83° ,Y=87.580~87.660"
6. 權(quán)利要求4或5所述的一種吲達帕胺藥物共晶2的制備方法，其步驟如下： 1) 將質(zhì)量比1 :〇. 5?1 :2. 5的吲達帕胺和BPN0、體積比1 :4?4 :1的乙醇和丙酮的 混合溶劑一并加入到透明反應(yīng)容器中，反應(yīng)體系的固體物含量為10?20mg/mL; 2) 攪拌下室溫反應(yīng)1?5小時； 3) 攪拌停止后，反應(yīng)容器在室溫下放置2?5天，有無色透明塊狀晶體析出，即吲達帕 胺藥物共晶2。
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及兩種新型吲達帕胺有機藥物共晶及其制備方法。兩種藥物共晶均是以吲達帕胺為藥物活性成分，分別以4,4-聯(lián)吡啶BPY和4,4’-聯(lián)吡啶-N,N’-二氧化物BPNO作為共晶前軀體。共晶的制備均使用了室溫揮發(fā)法，在以BPY為共晶前驅(qū)體的體系中使用丙酮溶劑，在以BPNO為共晶前驅(qū)體的體系中使用乙醇和丙酮的混合溶劑。本發(fā)明共晶繼承了吲達帕胺本身的藥理活性，并對其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度方面均有明顯的改進。
【IPC分類】A61P9-04, C07D213-89, C07D213-22, C07D209-08, A61P7-10, A61K31-404, A61P9-12
【公開號】CN104610126
【申請?zhí)枴緾N201510038949
【發(fā)明人】薛楊, 趙念, 羅亞楠, 張婷婷, 蘇紅敏
【申請人】吉林三善恩科技開發(fā)有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年1月26日