一種替格瑞洛中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學合成領(lǐng)域，更為具體的說是涉及一種2-[[(3aR，4S，6R，6AS)-6-氨 基四氫-2, 2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]氧基]乙醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 心腦血管疾病是一類嚴重危害人類健康的疾病，近年來，在世界范圍內(nèi)該類疾病 的發(fā)病率和死亡率都是呈明顯上升趨勢。替格瑞洛是一種新型的、具有選擇性的小分子抗 凝血藥。此藥口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。
[0003] 2-[ [ (3aR，4S，6R，6As) -6-氨基四氫-2, 2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜 環(huán)戊烷-4-基]氧基]乙醇為制備替格瑞洛的重要中間體；分子式為CltlH 19NO45CAS號為 274693-55-9 ;化學結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
【主權(quán)項】
1. 一種替格瑞洛中間體的合成方法，其特征在于：
〇
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替格瑞洛中間體的合成方法，其特征在于：該方法包括如下 步驟： 第一步，化合物I與鹽酸羥胺反應(yīng)，得到化合物II; 第二步，所述的化合物II與環(huán)戊二烯反應(yīng)，得到化合物III; 第三步，所述的化合物III經(jīng)氧化反應(yīng)得到化合物IV; 第四步，所述的化合物IV的雙羥基進行丙酮叉保護，得到化合物V; 第五步，所述的化合物V催化加氫，得到化合物VI; 第六步，所述的化合物VI與溴乙酸乙酯反應(yīng)，得到化合物VII; 第七步，所述的化合物VII經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物VIII; 第八步，所述的化合物VIII脫去氨基的磺?；Ｗo，得到化合物IX。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的替格瑞洛中間體的合成方法，其特征在于：在第一步反 應(yīng)中，化合物I與鹽酸羥胺在路易斯堿存在下反應(yīng)；所述路易斯堿選自MgO、K2C03、Et3N、 C5H5N和4-DMAP中的至少一種，反應(yīng)溫度為-5?100°C，反應(yīng)溶劑選自甲醇、四氫呋喃、二氯 甲烷和水中的至少一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的替格瑞洛中間體的合成方法，其特征在于：在第二步反 應(yīng)中，化合物II與環(huán)戊二烯在高碘酸鈉存在的條件下反應(yīng)；反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙 醇、丙酮、乙酸乙酯和水中的至少一種；反應(yīng)溫度為-20?100°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的替格瑞洛中間體的合成方法，其特征在于：在第三步反 應(yīng)中，化合物III在NM0和〇8〇4作用下反應(yīng)得到化合物IV;反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲 烷、甲醇、叔丁醇、乙腈和水中的至少一種，反應(yīng)的溫度為0?l〇〇°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的替格瑞洛中間體的合成方法，其特征在于：在第四步反 應(yīng)中，化合物IV溶于保護試劑中，之后加入對甲苯磺酸反應(yīng)得到化合物V;保護試劑選自丙 酮或2, 2-二甲氧基丙烷，反應(yīng)溫度為0?100°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的替格瑞洛中間體的合成方法，其特征在于：在第五步反 應(yīng)中，以鈀炭為催化劑，化合物V催化加氫反應(yīng)得到化合物VI;反應(yīng)的溫度為0?l〇〇°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的替格瑞洛中間體的合成方法，其特征在于：在第六步 反應(yīng)中，化合物VI在叔丁醇鉀的作用下與溴乙酸乙酯反應(yīng)得到化合物VII;反應(yīng)的溫度 為-30 ?60。。。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的替格瑞洛中間體的合成方法，其特征在于：在第七步反 應(yīng)中，化合物VII經(jīng)硼氫化鋰還原，反應(yīng)得到化合物VIII;反應(yīng)的溫度為-30?40°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的替格瑞洛中間體的合成方法，其特征在于：在第八步反 應(yīng)中，化合物VIII在金屬鈉和萘的作用下脫去氨基的磺?；Ｗo，得到化合物IX;反應(yīng)的 溫度為〇?60°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學領(lǐng)域，特別是涉及一種替格瑞洛中間體的合成方法，更為具體的說是涉及2-[[(3aR,4S,6R,6As)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]氧基]乙醇(化合物IX)的合成方法。本發(fā)明是針對目前合成路線在工業(yè)化生產(chǎn)中，工業(yè)化流程復(fù)雜，產(chǎn)品生產(chǎn)成本較高的問題，提供了一種全新的2-[[(3aR,4S,6R,6As)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]氧基]乙醇的制備方法，以對甲苯磺酰氯為原料，合成成本低，工藝簡單，適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D317-44
【公開號】CN104610220
【申請?zhí)枴緾N201510080949
【發(fā)明人】陳本順, 周長岳, 戴娟, 王超
【申請人】江蘇歐信醫(yī)藥化工有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年2月13日