手性咪唑啉酮-酚的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及不對稱催化、有機合成及釩鹽作為催化劑的應用，具體地說就是以手 性咪唑啉酮-酚化合物為配體、以乙酰丙酮氧釩為催化劑，苯基乙基硫醚被催化氧化為手 性亞砜。
【背景技術】
[0002] 手性亞砜存在于多種藥物之中，例如，埃索奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑。手性亞 砜也可以作為手性配體和催化劑。手性亞砜也被用于天然產(chǎn)物的合成。
[0003] 消旋的亞砜可以通過一般的化學氧化硫醚來合成，例如，在醋酸作溶劑用過氧化 氫氧化硫醚，用間氯過氧化苯甲酸或者其它過氧化物來氧化。手性亞砜一般可以通過不對 稱催化氧化、酶或者微生物促進的氧化、手性拆分、手性試劑和其它試劑反應來合成等多種 方法。
[0004] 不對稱催化氧化的方法合成手性亞砜，是化學方法里比較經(jīng)濟、廉價、有效的方 法。合成手性亞砜的不對稱催化氧化硫醚主要有鈦作為催化劑和釩作為催化劑兩種。
[0005] 鈦催化劑經(jīng)常采用鈦酸四異丙酯和合適的手性配體。缺點是鈦酸四異丙酯特別容 易吸潮變質(zhì)、遇水馬上水解失效，而且，一般使用的催化劑量要比較大，一般10 mol%以上。
[0006] 釩催化劑主要是采用乙酰丙酮氧釩和手性配體構成。該催化劑用量比較小，一般 1 mol%，而且對水、空氣穩(wěn)定，直接用過氧化氫水溶液作為氧化劑，比較綠色、環(huán)保。而且，我 國釩鈦磁鐵礦床分布廣泛，儲量豐富，開展釩的利用具有重要意義。
[0007] 不對稱催化硫醚氧化以釩為催化劑已經(jīng)有不少的報道。我們這里提出來的是一種 新的手性配體咪唑啉酮-酚，用于不對稱催化硫醚氧化。手性咪唑啉酮-酚直接由氨基酸酰 胺和取代水楊醛一步縮合得到。該手性配體的優(yōu)點是制備簡單、成本低廉、對映選擇性高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種用于釩催化不對稱硫醚氧化的新型手性配體咪唑啉 酮-酚(系統(tǒng)命名：（7aS)-3-(3,5-二-叔丁基-2-羥基苯基）-六氫吡咯并[l，2-e]咪 唑-1-酮)。
[0009] 本發(fā)明以（7aS)-3-(3,5-二-叔丁基-2-羥基苯基）-六氫吡咯并[l，2-e]咪 唑-1-酮為手性配體，在乙酰丙酮氧釩的催化下，苯基乙基硫醚被30%過氧化氫氧化為 100%ee的苯基乙基亞砜。
[0010] 該手性配體合成的實驗操作步驟：取等摩爾量的3, 5-二叔丁基水楊醛和L-脯氨 酰胺加入帶磁力攪拌子燒瓶內(nèi)，甲苯作溶劑，置于油浴鍋內(nèi)攪拌加熱反應一段時間。冷卻 后，反應混合物經(jīng)過分離純化，得到白色粉末狀固體的目標產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)過1H NMR等分析 確證。
[0011] 釩催化苯基乙基硫醚不對稱氧化為手性亞砜的操作步驟：苯基乙基硫醚、〇. 5~2 mol%乙酰丙酮氧釩、1~5 mol% (7aS)-3-(3, 5-二-叔丁基-2-羥基苯基）-六氫吡咯并
[1，2-e]咪唑-1-酮和二氯乙烷加入到配有磁力攪拌子的反應容器里，然后把試管放在冰 水浴里低速攪拌，然后慢慢加入過量1〇~1〇〇 mol%的30%過氧化氫，低速攪拌24小時后，用 二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用飽和食鹽水洗、無水硫酸鎂干燥、過濾。濾液經(jīng)減壓濃縮得到 粗產(chǎn)物，經(jīng)過以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑、硅膠柱層析分離純化得到對映體富集的苯基 乙基亞砜。
【具體實施方式】
[0012] 下面通過實施例進一步闡述本發(fā)明，并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍 之中。
[0013] 實施例1 合成（7aS)-3-(3, 5-二-叔丁基-2-羥基苯基）-六氫吡咯并[1，2-e]咪唑-1-酮的 實驗操作程序：取100 mL干凈圓底燒瓶，稱取3, 5-二叔丁基水楊醛（2. 34 g，0. 01 mol)， 再稱?。?.14 g，0.01 mol)，將二者倒入燒瓶內(nèi)，加入磁力攪拌子，以甲苯作溶劑（50 mL)， 振蕩搖勻，置于60°C油浴鍋內(nèi)攪拌加熱反應24小時。冷卻后，反應混合物用10 mL水洗滌 2次，加入無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，減壓旋轉濃縮濾液。以石油醚和乙酸乙酯的混 合液作為洗脫劑、用硅膠柱層析分離純化反應粗產(chǎn)物得白色粉末狀固體的目標產(chǎn)物2. 59g， 產(chǎn)率 79%。^NMR (300 MHz，CD3C0CD3) S 12.47 (s，1H), 7.90 (s，1H), 7.24 (d，J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2. 2 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 3.35-3.13 (m, 1H), 3.11-2.92 (m, 1H), 2.82 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 2.27 - 1.79 (m, 6H), 1.41 (d, J = 9.4 Hz, 9H), 1.27 (d, J = 13.1 Hz, 9H)。
[0014] 實施例2 釩催化苯基乙基硫醚不對稱氧化為手性亞砜的操作步驟mmol苯基乙基硫醚、0. 01 mmol乙酰丙酮氧|凡、0. Oil mmol (7aS)-3-(3, 5-二-叔丁基-2-輕基苯基）-六氫R比略并 [1，2-e]咪唑-1-酮和2毫升二氯乙烷加入到配有磁力攪拌子的試管里，然后把試管放在冰 水浴里低速攪拌，然后慢慢加入1.2 mmol 30%過氧化氫，低速攪拌24小時后，用二氯甲烷 萃取，二氯甲烷層用飽和食鹽水洗、無水硫酸鎂干燥、過濾。濾液經(jīng)減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。粗 產(chǎn)物經(jīng)過以石油醚和乙酸乙酯混合液為洗脫劑、硅膠柱層析分離純化得到苯基乙基亞砜， 產(chǎn)率75%。純化后的苯基乙基亞砜用液相色譜進行分析。液相色譜所用手性色譜柱是日本 大賽璐〇1化&1〇6100-11手性柱，正己烷/異丙醇=90:10，流速為0.8 11117111111，檢測器采用 紫外檢測器、波長254 nm。苯基乙基亞砜消旋體出峰時間為12. 8分鐘(對應于R構型的亞 砜）和16. 0分鐘（對應于S構型亞砜)，釩催化不對稱氧化的產(chǎn)物苯基乙基亞砜在相同分析 條件下只出一個峰，出峰時間在16. 0 min左右，因此，不對稱催化氧化的產(chǎn)物苯基乙基亞砜 的對映選擇性為l〇〇%ee，構型為S構型。
【主權項】
1. 一種手性咪唑啉酮-酚，其特征在于它是下述化學式（I)的化合物：
式中R為叔丁基。
2. 權利要求書1所述的化合物，其合成方法特征在于：等摩爾量的3, 5-二叔丁基水楊 醛和L-脯氨酰胺在甲苯里60°C加熱攪拌反應24小時。
3. 按照權利要求1所述的化合物的應用，其特征在于該化合物和乙酰丙酮氧釩形成的 催化劑用于苯基乙基硫醚的氧化合成苯基乙基亞砜。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種從L-脯氨酰胺和3,5-二叔丁基水楊醛合成手性咪唑啉酮-酚（系統(tǒng)命名：(7aS)-3-(3,5-二-叔丁基-2-羥基苯基)-六氫吡咯并[1,2-e]咪唑-1-酮），以該化合物作為手性配體用于乙酰丙酮氧釩催化的硫醚氧化為手性亞砜。該手性配體結構特殊，合成容易，成本低廉，對映選擇性好，具有重要的應用前景。
【IPC分類】C07C317-14, C07D487-04, C07C315-02, B01J31-22
【公開號】CN104610263
【申請?zhí)枴緾N201410472460
【發(fā)明人】曾慶樂, 黃藝, 倪師軍, 萬永平
【申請人】成都理工大學
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2014年9月17日