表面自由能用于分化評價晶體的用途,基于表面自由能作為指標評價的晶體,以及通過包 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及盧立康唑（luliconazole)的晶體以及含有所述晶體作為活性藥物成 分的藥物組合物，其中所述晶體具有作為藥物組合物的活性藥物成分有用的晶體特性。
【背景技術】
[0002] 盧立康唑為抗真菌劑，其在對真菌的作用方面是出色的。目前，盧立康唑被廣泛 用作用于腳癬或體癬的藥物或藥品，并且其也將被應用于甲癬。此外，盧立康唑對曲霉 (Aspergillus)具有非常好的抑制效果。因此，其也被期望以藥物制劑（藥品制劑）的形式 應用于深部真菌?。ㄕ婢膊。?，用于以吸入劑等形式治療肺炎，以及以陰道藥劑形式治療 陰道炎。除了盧立康唑的藥物制劑之外，以下應該被解決的問題是已知的，即盧立康唑被轉 化為立體異構體，如SE異構體和Z異構體，以及施用后立即引起盧立康唑的結晶（參見例 如，專利文件1至6)。具體地，關于異構化，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)確認向SE異構體或Z異構 體的立體異構化是受藥物制劑的組分、PH、溫度、濕度和光影響的。特別地，濕度和pH大大 影響Z異構體的形成。因此，需要提供針對在有關情形下使用藥物制劑的對抗措施。例如， 在片劑的情況中，片劑必須在濕的或發(fā)潮條件下在低PH(例如在胃液中）儲存很長一段時 間。在陰道藥劑的情況中，試劑也必須在高的濕度和低PH儲存。毫無疑問的是，吸入劑應 該在高的濕度條件下使用。清楚的是，在作用期間，Z異構體的形成應該盡可能地被抑制。 然而，在目前的情況下，任何有效的措施不可避免地會有麻煩與誤差。另一方面，就晶體等 而言已知的是，表面自由能是對晶體等的表面濕潤特性（潤濕性）等發(fā)揮任何影響的因素 (參見例如，專利文件7至10)。然而，根本不知道的是，表面自由能根據(jù)活性藥物成分（晶 體）的完成情況而變化，且所述變化充當穩(wěn)定性等的指標。
[0003] 換言之，要求開發(fā)改善穩(wěn)定性的任何手段，用于例如對抗與固態(tài)形式的晶體或使 用上述晶體制備的固態(tài)形式的藥物組合物有關的濕度、PH和溫度。
【主權項】
1. 用于分化評價盧立康挫晶體的方法，包括： 通過使用盧立康挫晶體的表面自由能和表面自由能的極性分量的比例作為指標來對 晶體進行分化評價，其中如果表面自由能較小且極性分量的比例較低則所述晶體被評價為 穩(wěn)定的。
2. 根據(jù)權利要求1的方法，其中所述表面自由能不超過28mJ/m 2。
3. 根據(jù)權利要求1或2的方法，其中所述表面自由能的極性分量的比例不超過35%。
4. 根據(jù)權利要求1至3中任一項的方法，其中評價所述晶體是否適用于固體藥物制劑。
5. 根據(jù)權利要求1至4中任一項定義的方法評價為高度穩(wěn)定的晶體。
6. 盧立康挫晶體，其滿足W下條件1至4 : (1) 晶體的表面自由能的極性分量的比例不超過31% ; (2) 晶體的表面自由能的色散分量不小于ISmJ/W; 做晶體的表面自由能的極性分量不超過8. 2mJ/m2; W及 (4)晶體的表面自由能不超過27.4mJ/m2。
7. 藥物組合物，其包含含有如權利要求5或6中定義的晶體的盧立康挫。
8. 藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求7的盧立康挫，其中所述藥物組合物為固體藥物 制劑。
9. 藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求7或8的盧立康挫，其中所述藥物組合物含有適于 穩(wěn)定晶體的藥物制劑成分。
10. 制備藥物組合物的制備方法，所述藥物組合物包含盧立康挫，所述方法包括共混根 據(jù)權利要求1至4中任一項定義的方法評價為高度穩(wěn)定的晶體的步驟。
11. 藥物組合物，其包含通過權利要求10中定義的制備方法制備的盧立康挫。
【專利摘要】本發(fā)明的一個目的是提供抑制盧立康唑由于例如濕度和光的任何影響而形成任何異構體并改善穩(wěn)定性的方法。本發(fā)明披露了分化評價盧立康唑晶體的方法，其包括通過使用盧立康唑晶體的表面自由能和表面自由能的極性分量的比例作為指標來對晶體進行分化評價，其中如果表面自由能較小且極性分量的比例較低則所述晶體被評價為穩(wěn)定的。
【IPC分類】A61K31-4178, C07D409-06
【公開號】CN104619704
【申請?zhí)枴緾N201380047769
【發(fā)明人】增田孝明, 金田秀男
【申請人】寶麗制藥股份有限公司, 日本農(nóng)藥株式會社
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2013年4月30日
【公告號】US9068958, US20150177210, WO2014041846A1