一種(s)-甲基多巴中間體化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種（S)-甲基多巴中間體化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (S)-3-(3,4-二甲氧基苯基）-2-氨基-2-甲基丙腈(如式I所示化合物）或
[5] -3-(3, 4-二甲氧基苯基）-2-氨基-2-甲基丙腈鹽是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于制 備（S)-甲基多巴。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如式II所示的（S)-甲基多巴中間體化合物的制備方法，其特征在于，其包括下 列步驟：水中，在無(wú)機(jī)酸的存在下，將如式I所示的化合物與（2S，3S)-酒石酸進(jìn)行如下所 示的成鹽反應(yīng)；其中，所述的（2S，3S)-酒石酸與如式I所示的化合物的摩爾比為0. 5:1~ 0. 6:1 ；
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其包括下列步驟：在無(wú)機(jī)酸的存在下， 于15~25°C下，將水和如式I所示的化合物混合后，再與（2S，3S)-酒石酸混合進(jìn)行所述的 成鹽反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行30min~Ih后，再在0~5°C繼續(xù)反應(yīng)Ih~3h。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其包括下列步驟：于15~25°C下，將 水、無(wú)機(jī)酸和如式I所示的化合物混合后，再與（2S，3S)-酒石酸混合進(jìn)行所述的成鹽反 應(yīng)；當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行30min~Ih后，再在0~5°C繼續(xù)反應(yīng)Ih~3h。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的無(wú)機(jī)酸為鹽酸；所述的鹽酸以鹽 酸水溶液的形式存在，所述的鹽酸水溶液的摩爾濃度為1~4mol/L。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的（2S，3S)_酒石酸以（2S，3S)_酒 石酸水溶液的形式存在，所述的（2S，3S)-酒石酸水溶液的摩爾濃度為4~6mol/L;所述的 水與如式I所示的化合物的體積質(zhì)量比為5~15mL/g。
6. 如權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述的成鹽反應(yīng)結(jié)束后包括 后處理步驟；所述的后處理步驟包括以下步驟：將成鹽反應(yīng)的反應(yīng)液抽濾，得濾液，濾餅干 燥，即得如式II所示的化合物。
7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其包括下列步驟：將如式IV所示的化 合物與堿混合后，進(jìn)行如下所示的消旋化反應(yīng)，制得所述的如式I所示的化合物；
8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，其包括下列步驟：將所述的如式II所示 的化合物的制備方法中后處理步驟中得到的濾液直接與堿混合后，進(jìn)行如下所示的消旋化 反應(yīng)，制得所述的如式I所示的化合物。
9. 如權(quán)利要求7或8所述的制備方法，其特征在于，在消旋化反應(yīng)中，所述的堿為氨水； 所述的氨水的摩爾濃度為6~12mol/L;所述的氨水與化合物IV的體積質(zhì)量比為5~IOmL/ g;所述的反應(yīng)的溫度為20~55°C。
10. -種如式III所示的（S)-甲基多巴中間體化合物的制備方法，其特征在于，其包括 下列步驟： (1) 水中，在無(wú)機(jī)酸的存在下，將如式I所示的化合物與（2S，3S)-酒石酸進(jìn)行如下所 示的成鹽反應(yīng)；其中，所述的（2S，3S)-酒石酸與如式I所示的化合物的摩爾比為0. 5:1~ 0. 6:1 ； (2) 水和有機(jī)溶劑的混合溶劑中，將步驟（1)中制得的如式II所示的化合物與堿混合， 進(jìn)行反應(yīng)，得有機(jī)相再與X進(jìn)行如下所示的成鹽反應(yīng)，制得如式III所示的化合物；其中，X為 鹽酸或氫溴酸；
其中，步驟（1)中，所述的如式II所示的化合物的制備方法的條件如權(quán)利要求1~9任 ー項(xiàng)所述。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種如式Ⅱ所示的(S)-甲基多巴中間體化合物的制備方法，其包括下列步驟：水中，在無(wú)機(jī)酸的存在下，將如式Ⅰ所示的化合物與(2S,3S)-酒石酸進(jìn)行如下所示的成鹽反應(yīng)；其中，所述的(2S,3S)-酒石酸與如式Ⅰ所示的化合物的摩爾比為0.5:1～0.6:1。本發(fā)明的制備方法以(2S,3S)-酒石酸作為拆分劑，其拆分劑利用率高，光學(xué)純度高，操作簡(jiǎn)單，成本較低。
【IPC分類】C07C255-43, C07B57-00, C07C253-34, C07C253-30, C07C59-255, C07C51-41
【公開號(hào)】CN104628600
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310557691
【發(fā)明人】蔡南平, 翟寧, 周后元, 王宏博
【申請(qǐng)人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開日】2015年5月20日
【申請(qǐng)日】2013年11月11日