一種油菜花粉堿a和刺山柑堿b及類似物的全合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種油菜花粉堿A和刺山柑堿B及類似物的全合 成方法。 技術(shù)背景
[0002] 吡咯糖化合物在不同醫(yī)療領(lǐng)域多有應(yīng)用，如神經(jīng)性疾病的治療等，美國食品和藥 品管理局2010年7月28日批準(zhǔn)Cuvposa (吡略糖[glycopyrrolate]) 口服溶液治療年齡 3歲至16歲兒童神經(jīng)疾患引起的慢性嚴(yán)重垂涎。近年來，多種植物的不同部位中發(fā)現(xiàn)一類 獨特的糖吡咯生物堿，2003年，屠鵬飛等在黃芪中分離得到了六個新生物堿化合物（馬曉 豐等.蒙古黃芪的化學(xué)成分研宄，沈陽藥科大學(xué)博士論文2003)，王長虹等的報道了在刺山 柑果實提取物中，發(fā)現(xiàn)含有含有刺山柑堿A(capparisine A)、刺山柑堿B(capparisine B) 、刺山柑堿C(capparisine C)、刺山柑堿D等生物堿（CN101406497A)。最近，程永現(xiàn)等從 石菖蒲根莖中分離得到了四個生物堿（CN101775026A)，張培成等報道了蜂花粉中發(fā)現(xiàn)含有 油菜花粉堿八&〇11611(^5^1'081(16 4)、油菜花粉堿13&〇11611(^5^1'081(16 13)。其組成為果糖 和吡咯形成雜螺環(huán)結(jié)構(gòu)，童坦君院士等對黃芪堿B和黃芪堿C的抗衰老活性及其機制進(jìn)行 了系統(tǒng)的研宄。首先選用國內(nèi)建株的人胚肺二倍體成纖維細(xì)胞（2BS)為復(fù)制性細(xì)胞衰老模 型，以國際上公認(rèn)的延緩細(xì)胞衰老藥物L(fēng)-肌肽作對照，發(fā)現(xiàn)黃芪堿B和黃芪堿C不僅在較 低的濃度下明顯促進(jìn)細(xì)胞增殖，藥物培養(yǎng)的細(xì)胞代齡可增加16,19代，且在較高的濃度下 無明顯的細(xì)胞毒性（首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2007, 28(2) : 145-150.)。王長虹等對含有刺山柑 堿B的刺山柑提取物的藥效試驗證明其具有良好的鎮(zhèn)痛和抗炎活性，可用于治療風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎，痛風(fēng)及肩周炎等疾病，并經(jīng)急性毒性試驗證明，該提取物毒性很低[上海中醫(yī)藥大 學(xué)學(xué)報，2009 (1) : 38-41]。程永現(xiàn)等的對石菖蒲堿A和石菖蒲堿B的抗糖尿病腎病的活性 進(jìn)行了研宄，發(fā)現(xiàn)高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞R0S的產(chǎn)生明顯被石菖蒲堿A抑制，石菖蒲堿B也表 現(xiàn)出輕度的抑制效應(yīng)。由于具有良好的抗炎、抗衰老功效，并對腎病有一定的療效，這種生 物堿受到廣泛關(guān)注。
[0003] 天然的糖吡略生物堿含量極少，難以提取，為ppm級，使糖吡略生物堿的更進(jìn)一步 的深入研宄變得愈加困難。從天然藥材中提取分離糖吡咯生物堿，需要原藥量大，價格昂 貴。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了油菜花粉堿A和刺山柑堿B及類似物的的合成方法，以果糖為起始 原料，經(jīng)過成對甲苯磺酸酯，吡咯取代，吡咯雙羥甲基化，氧化，選擇性脫保護，還原和酸催 化分子內(nèi)縮酮化，Barton-McCombie脫氧反應(yīng)以及脫除芐基的反應(yīng)得到最終產(chǎn)物油菜花粉 喊A和刺山相喊B。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0006] 一種油菜花粉堿A和刺山柑堿B的合成方法，包括以下步驟，
[0007]
【主權(quán)項】
1. 一種油菜花粉堿A和刺山柑堿B的全合成方法，其特征包括如下步驟. 1) 用離去基團對2, 3 ;4, 5-雙丙酮果糖裸露的羥基進(jìn)行酯化得到化合物II，化合物II 是對甲苯磺酸酯、咪唑磺酸酯或甲磺酸酯； 2) 堿性條件下，化合物II與吡咯進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到化合物III ;溶劑為DMF或甲 苯，堿性條件由NaH、KOH或NaOH提供，溫度為100-150°C ; 3) 化合物III在甲醛溶液中，雙羥甲基化得到化合物IV，溫度為20-120°C，溶劑為水、 乙醇、甲醇的一種或混合溶劑，羥甲基化試劑為多聚甲醛或福爾馬林溶液，堿為碳酸鉀、碳 酸鈉或碳酸鈣； 4) 化合物IV雙羥基氧化得到雙甲?；衔颲 ;有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯或DMS0， 氧化劑為二氧化錳、鉻的氧化物或高碘酸氧化物，溫度為20-50°C ; 5) 化合物V經(jīng)選擇性脫保護，采用下述中的一種： A、 選用質(zhì)子酸，搭配溶劑為甲醇、乙醇中的一種或混合溶劑，溫度為冰浴或室溫，得到 化合物VI ; B、 選用路易斯酸，搭配溶劑為甲醇、乙醇中的一種或混合溶劑，溫度為冰浴或室溫，得 到化合物VI ; C、 選用DDQ，溶劑為乙腈和水，溫度為20-120°C，得到化合物VI ; 6) 化合物VI用新戊二醇對醛基進(jìn)行保護，得到化合物VII，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，催化 采用對甲苯磺酸、硫酸或鹽酸，室溫或者冰??； 7) 對化合物VII的兩個羥基進(jìn)行芐基保護，溶劑為DMF、二氯甲烷，芐基化試劑為BnCl 或BnBr，溫度為20-60°C，得到化合物VIII ; 8) 化合物VIII在酸水作用下，脫除異丙亞基保護和新戊二醇保護得到化合物IX，在醋 酸水溶液中回流或者采用三氟乙酸和水在常溫下攪拌； 9) 化合物IX采用硼氫化鈉還原其中一個醛基成羥基得到化合物X，還原劑采用硼氫化 鈉、氫化鋁鋰或三乙酰氧基硼氫化鈉，在甲醇、乙醇或四氫呋喃/水體系中； 10) 化合物X在酸作用下環(huán)合成XI和XIV，酸性試劑采用對甲苯磺酸、氨基磺酸、樟腦 磺酸、鹽酸或硫酸，溶劑為二氯甲烷； 11) 化合物XI或化合物XIV裸露的羥基通過Barton-McCombie反應(yīng)脫除，催化劑為咪 唑，溶劑為四氫呋喃，與氫化鈉，二硫化碳和碘甲烷反應(yīng)成黃原酸酯，分離純化得ΧΠ 或XV， 在二氧六環(huán)為溶劑，過氧化苯甲酰為自由基引發(fā)劑，三乙基硅烷作用下脫除黃原酸酯，得到 化合物XIII或XVI ; 12. XIII或XVI在路易斯酸作用下脫除芐基，得到最終產(chǎn)物油菜花粉堿A或者刺山柑堿 B ;路易斯酸作為芐醚裂解試劑。
2. -種油菜花粉堿A和刺山柑堿B的類似物的合成方法，其特征包括如下步驟： 所述的路易斯酸采用四氯化錫或四氯
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【專利摘要】本發(fā)明提供一種具有延緩細(xì)胞衰老活性的天然產(chǎn)物-油菜花粉堿A和刺山柑堿B的全合成方法。以果糖為起始原料，經(jīng)過成對甲苯磺酸酯，吡咯取代，吡咯雙羥甲基化，氧化，選擇性脫保護，還原和酸催化分子內(nèi)縮酮化，Barton-McCombie脫氧反應(yīng)以及脫除芐基的反應(yīng)得到最終產(chǎn)物油菜花粉堿A和刺山柑堿B。本發(fā)明的全合成方法，采用廉價易得的原料，反應(yīng)溶劑和試劑對環(huán)境污染小，收率高，合成的生物堿及類似物可以用于開發(fā)新型抗炎藥抗衰老藥。
【IPC分類】C07H1-00, C07H19-01
【公開號】CN104628803
【申請?zhí)枴緾N201510063287
【發(fā)明人】趙偉杰, 李悅青, 王世盛, 曹志, 郭修晗, 曹雷, 王柳, 朱季
【申請人】大連理工大學(xué)
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年2月6日