取代苯亞甲基四氫萘酮類衍生物及制備方法、應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是取代苯亞甲基四氨蒙酬類衍生物及制備 方法、應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤，特別是惡性腫瘤，已嚴重威脅人類的健康。世界衛(wèi)生組織（W冊）的發(fā)布的 《全球癌癥報告2014》顯示，非洲、亞洲和中南美洲的發(fā)展中國家癌癥發(fā)病形勢最為嚴峻。 2012年全世界共新增1400萬癌癥病例并有820萬人死亡。其中，中國新增307萬癌癥患者 并造成約220萬人死亡，分別占全球總量的21. 9%和26. 8%。該報告預(yù)測全球癌癥病例將 呈現(xiàn)迅猛增長態(tài)勢，由2012年的1400萬人，逐年遞增至2025年的1900萬人，到2035年將 達到2400萬人。盡管抗腫瘤藥物為延長患者的生存時間W及改善其生命質(zhì)量做出了很大 貢獻，但大多數(shù)藥物均為細胞毒藥物，其缺乏選擇性會傷害大量的正常細胞，并且容易出現(xiàn) 耐藥性，所W，腫瘤血管祀向藥物成為了研究熱點。
[0003] 微管由微管蛋白和微管結(jié)合蛋白構(gòu)成，是構(gòu)成細胞骨架的主要成分。微管有聚合 和解聚的動力學(xué)特性，在保持細胞形態(tài)、細胞的分裂增殖、細胞器的組成與運輸及信號物質(zhì) 的傳導(dǎo)方面發(fā)揮重要作用。W微管為祀點的抗腫瘤藥物就是利用其動力學(xué)特性，或促進其 解聚或抑制其聚合，從而達到直接影響細胞的有絲分裂，影響細胞的諸多正常生理功能，使 細胞分裂停止于M期。研究表明微管存在3個不同的藥物結(jié)合位點；紫杉醇位點、長春新堿 位點和秋水仙堿位點。由于秋水仙堿位點空腔體積較小且相應(yīng)抑制劑的結(jié)構(gòu)較為簡單，因 而近年來關(guān)于其抑制劑的研究也備受關(guān)注。
[0004] 中國專利文獻CN103130632A公開了一種1-取代苯亞甲基-2-蒙酬類衍生物及制 備方法和用途，制法為：將二甲氧基蒙與金屬鋼在己醇中回流，酸化后生成3, 4-二氨-2-蒙 酬；將其溶于二氯甲燒，在己酸嗽晚催化下，室溫攬拌反應(yīng)，生成1-苯亞甲基-3, 4-二 氨-2-蒙酬；然后將它溶于10%的二氯甲燒甲醇溶液中，加入棚氨化鋼，還原即得。該發(fā)明 的衍生物具有治療白血病、抑制微管蛋白的作用，可治療對細胞毒性活性有反應(yīng)的癌癥與 異常血管生成有關(guān)的疾病癌。但是關(guān)于本發(fā)明的取代苯亞甲基四氨蒙酬類衍生物及制備方 法、應(yīng)用目前還未見報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種取代苯亞甲基四氨蒙酬類衍生 物。
[0006] 本發(fā)明的再一的目的是，提供一種取代苯亞甲基四氨蒙酬類衍生物制備方法。
[0007] 本發(fā)明的另一的目的是，提供一種取代苯亞甲基四氨蒙酬類衍生物的應(yīng)用。
[000引為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：一種化合物，所述的化合物化學(xué)結(jié)構(gòu) 式如式（1)所示：
[0009]
【主權(quán)項】
1. 一種化合物，其特征在于，所述的化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式（1)所示：
式（1)中，X 表示 CHOH 或 C = 0，R 表示!1、0!1、卩、(：1、〇隊0)順2、勵2、013、001 3、順2中的 任一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式（2)所 示：
式（2)中，R表示!1、0!^、(：1、〇隊0)順2、勵2、013、001 3、順2中的任一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式（3)所 示：
式（3)中，R表示11、0!^、(：1、〇隊0)順2、勵2、013、001 3、順2中的任一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式（4)所 示：
式（4)中，R 表示 H、OH、F、Cl、CN、CONH2、N02、CH3、OCH 3、NH2中的任一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的化合物的鹽類，其特征在于，所述的鹽類為藥理學(xué)上 允許的鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括以下 步驟： (1) 制備2-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯 2-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸與無水乙醇、濃H2SO4、甲苯反應(yīng)，制得2-(3, 4, 5-三甲 氧基苯基）乙酸乙酯； (2) 制備2-(2-甲酰-3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯 2-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯與P0C13、N-甲基甲酰苯胺反應(yīng)，制得2-(2-甲 酰-3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯； (3) 制備3_ (6_ (2_乙氧基_2_幾基乙基）_2, 3, 4_二甲氧基苯基）丙條酸乙醋 2- (2-甲酰-3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯和乙氧甲?；鶃喖谆交⒃诩妆街?反應(yīng)，制得3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙烯酸乙酯； (4) 制備3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙酸乙酯 3- (6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙烯酸乙酯溶入甲醇中，與 Pd/C和氫氣反應(yīng)，制得3- (6- (2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙酸乙酯； (5) 制備2-羥基-5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氫萘-1-甲酸乙酯 將NaH加入乙二醇二甲醚中，與3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2,3,4_三甲氧基 苯基）丙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液反應(yīng)，制得2-羥基-5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氫 萘-1-甲酸乙酯； (6) 制備5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氫萘-2-酮 2-羥基-5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氫萘-1-甲酸乙酯與HCl水溶液和乙醇反應(yīng)，制得 5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氫萘-2-酮； (7) 制備產(chǎn)物 在二氯甲烷中5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氫萘-2-酮、分子篩、醋酸和哌啶與對甲氧基 苯甲醛或3-羥基-4-甲氧基苯甲醛、3-氟-4-甲氧基苯甲醛、3-氯-4-甲氧基苯甲醛、3-氰 基-4-甲氧基苯甲醛、3-氨基甲酰基-4-甲氧基苯甲醛、3-硝基-4-甲氧基苯甲醛、3-甲 基-4-甲氧基苯甲醛、3-甲氧基-4-甲氧基苯甲醛反應(yīng)，制得產(chǎn)物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括以下 步驟： (1) 制備2-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯 2-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸與無水乙醇、濃H2SO4、甲苯反應(yīng)，制得2-(3, 4, 5-三甲 氧基苯基）乙酸乙酯； (2) 制備2-(2-甲酰-3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯 2-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯與P0C13、N-甲基甲酰苯胺反應(yīng)，制得2-(2-甲 酰-3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯； (3) 制備3_ (6_ (2_乙氧基_2_幾基乙基）_2, 3, 4_二甲氧基苯基）丙條酸乙醋 2- (2-甲酰-3, 4, 5-三甲氧基苯基）乙酸乙酯和乙氧甲?；鶃喖谆交⒃诩妆街?反應(yīng)，制得3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙烯酸乙酯； (4) 制備3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙酸乙酯 3- (6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙烯酸乙酯溶入甲醇中，與 Pd/C和氫氣反應(yīng)，制得3- (6- (2-乙氧基-2-羰基乙基）-2, 3, 4-三甲氧基苯基）丙酸乙酯； (5) 制備2-羥基-5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氫萘-1-甲酸乙酯 將NaH加入乙二醇二甲醚中，與3-(6-(2-乙氧基-2-羰基乙基）-2,3,4_三甲氧基 苯基）丙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液反應(yīng)，制得2-羥基-5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氫 萘-1-甲酸乙酯； (6) 制備5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氫萘-2-酮 2-羥基-5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氫萘-1-甲酸乙酯與HCl水溶液和乙醇反應(yīng)，制得 5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氫萘-2-酮； (7) 制備（E) -5, 6, 7-三甲氧基-1- (3-硝基-4-甲氧基苯亞甲基）-3, 4-二氫萘-2-酮 在二氯甲烷中依次加入5, 6, 7-三甲氧基-3, 4-二氫萘-2-酮、3-硝基-4-甲氧基苯甲 醛、分子篩，再加入醋酸和哌啶反應(yīng)，制得（E)-5, 6, 7-三甲氧基-1-(3-硝基-4-甲氧基苯 亞甲基）-3,4-二氫萘-2-酮； (8) 制備產(chǎn)物 在乙醇中加入醋酸、鐵粉，再加入（E)-5, 6, 7-三甲氧基-1-(3-硝基-4-甲氧基苯亞甲 基）-3,4-二氫萘-2-酮反應(yīng)，制得產(chǎn)物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的化合物在制備治療與異常血管生成有關(guān)的疾病的藥 物中的應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的化合物在制備治療卵巢癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌或白血 病藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及取代苯亞甲基四氫萘酮類衍生物及其制備方法、應(yīng)用，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(1)所示：式(1)中，X表示CHOH或C＝O，R表示H、OH、F、Cl、CN、CONH2、NO2、CH3、OCH3、NH2中的任一種。本發(fā)明中的合成路線可以在兩個苯環(huán)上引入任意取代基團，從而為尋找活性更好的化合物消除了有機合成上的限制。當引入水溶性基團比如氨基等基團后，與先導(dǎo)化合物CA-4相比，可以大幅提高水溶性，有利于成藥性的研究。另外當引入氨基，羥基等基團后，不僅提高了生物活性，并且可以在此基團的基礎(chǔ)上制成前藥，有利于開展體內(nèi)活性的研究。本發(fā)明衍生物具有治療卵巢癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌及白血病的效果。
【IPC分類】C07C209-68, C07C235-60, C07C49-755, C07C205-45, C07C231-12, C07C253-30, C07C211-45, C07C201-12, C07C255-56, A61P35-02, C07C235-84, C07C255-54, C07C45-68, A61P35-00, C07C205-37, C07C43-23, C07C41-26
【公開號】CN104649879
【申請?zhí)枴緾N201510064131
【發(fā)明人】朱駒, 周有駿, 鄭燦輝, 蔣駿航, 呂加國, 劉嘉, 周浩
【申請人】中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2015年2月6日