一種含β-氨基酯的三元環(huán)衍生物及其合成方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及合成醫(yī)藥化工領(lǐng)域，主要設(shè)及一種快速、高選擇性的含0-氨基醋的 =元環(huán)衍生物及其化學(xué)合成方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 有大量文獻(xiàn)報(bào)道=元環(huán)衍生物在生物體內(nèi)具有抗菌、抗病毒W(wǎng)及酶抑制等生物 活性，因此對(duì)其合成方法的研究一直是天熱產(chǎn)物研究領(lǐng)域和藥物化學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題。 傳統(tǒng)方法合成S元環(huán)衍生物一般通過(guò)締姪的不對(duì)稱環(huán)丙烷化，Simmons-Smith環(huán)丙烷化 (J. Org. Chem. 2010, 75,1244)，基于麥克爾加成的環(huán)丙烷化（Tetr址e化on, 2008,64, 7041) 等方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。但是，鑒于=元環(huán)衍生物的重要生物用途，結(jié)構(gòu)多樣性的=元環(huán)衍生物被大 量需要，W上方法遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足該種需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明公開(kāi)一系列結(jié)構(gòu)多樣性的式（I)含0 -氨基醋的S元環(huán)衍生物來(lái)滿足上述 對(duì)結(jié)構(gòu)多樣性的S元環(huán)衍生物的大量需要，同時(shí)公開(kāi)一種制備式（I)含0-氨基醋的S元 環(huán)衍生物的方法，即將環(huán)丙基重氮化合物中的=元環(huán)直接引入到目標(biāo)分子中。立元環(huán)本身 是張力大的環(huán)，在反應(yīng)中易開(kāi)環(huán)，不易在目標(biāo)分子中得到保留。本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)中=元 環(huán)本身的上述缺陷，公開(kāi)一種制備路線短，反應(yīng)可靠、操作簡(jiǎn)單的含0 -氨基醋的=元環(huán)衍 生物的合成方法。本發(fā)明設(shè)計(jì)了 W環(huán)丙基重氮化合物、節(jié)醇與亞胺為原料、只經(jīng)一步反應(yīng)就 制備得到含0 -氨基醋的=元環(huán)衍生物的方法。相比于已報(bào)道的合成方法，本發(fā)明的方法 具有原料化合物廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)步驟少、反應(yīng)快、成本低、產(chǎn)生的廢物少、原 子經(jīng)濟(jì)性高等特點(diǎn)，本發(fā)明及其制備方法在藥物合成領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用前景。
[0004] 本發(fā)明提出的含0-氨基醋的S元環(huán)衍生物，如式（I)所示，
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含β-氨基酯的三元環(huán)衍生物，其特征在于，如式（I)所示，
其中， Ar1為芳基，選自于苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、 9-蒽基； Ar2為芳基，選自于苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、 3-甲氧基苯基； Ar3為芳基，選自于苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基。
2. -種含β -氨基酯的三元環(huán)衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成反應(yīng)中，將芐 醇、亞胺、醋酸銠、手性BINOL磷酸、4Α分子篩溶于有機(jī)溶劑，配制成混合溶液；將環(huán)丙基重 氮化合物溶于有機(jī)溶劑配制成環(huán)丙基重氮化合物溶液；將環(huán)丙基重氮化合物溶液加入前述 混合溶液；經(jīng)反應(yīng)、純化得到高對(duì)映選擇性和高非對(duì)映選擇性的含β-氨基酯的三元環(huán)衍 生物；所述合成反應(yīng)如式（Π )所示：
其中，Ar1為芳基，選自于苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯 基、9-蔥基；Ar2為芳基，選自于苯基、4-氣苯基、4-漠苯基、4 -甲基苯基、4-硝基苯基、2-硝 基苯基、3-甲氧基苯基；Ar 3為芳基，選自于苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴 苯基。
3. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為-40~40°C。
4. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述環(huán)丙基重氮化合物、芐醇、亞胺、醋 酸銠、手性BINOL磷酸的投料量摩爾比為環(huán)丙基重氮化合物：芐醇：亞胺：醋酸銠：手性 BINOL 磷酸= 1.0 : 0.8 : 0.8 : 0.008 : 0.04 ~1.0 : 1.5 : 1.5 : 0.07 : 0.06; 4A 分 子篩投料量為100~500mg/mmol亞胺；有機(jī)溶劑用量與亞胺用量的比例為IOmL : Immol~ 5mL : Immol0
5. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物包括環(huán)丙基重氮乙酸 酯。
6. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述芐醇為苯基取代芐醇和芳基取代 芐醇。
7. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述亞胺為苯基取代的芳香亞胺。
8. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、三氯甲 烷、甲苯、1，2-二氯乙烷或甲苯。
9. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述手性BINOL磷酸為 (R)-TIRP-BINOL 磷酸。
10. 如式⑴所示含β -氨基酯的三元環(huán)衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤 疾病為骨髓瘤。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種含β-氨基酯的三元環(huán)衍生物及其化學(xué)合成方法，以環(huán)丙基重氮化合物、芐醇和亞胺為原料，以分子篩為吸水劑，以手性BINOL磷酸和醋酸銠為共催化劑，以有機(jī)溶劑為溶劑，經(jīng)過(guò)一步反應(yīng)得到產(chǎn)物。本發(fā)明合成方法具有高原子經(jīng)濟(jì)性、高選擇性的優(yōu)勢(shì)，并且反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單安全。本發(fā)明制備得到的含β-氨基酯的三元環(huán)衍生物是重要的化工和醫(yī)藥中間體，并具有生物活性，適用于抗腫瘤藥物的制備應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】A61P19-08, C07C229-34, A61P35-00, C07C227-32
【公開(kāi)號(hào)】CN104649917
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510011442
【發(fā)明人】胡文浩, 李明鳳, 鄭慶, 金偉峰, 劉順英
【申請(qǐng)人】華東師范大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2015年1月9日