一種西司他丁鈣結(jié)晶體及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是涉及一種西司他下巧結(jié)晶體及其制備方法和應(yīng)用，屬于有機化學(xué)技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 西司他下軸（cilastatin sodium)由美國默克公司研發(fā)，是一種高效的腎脫氨二 膚酶特異性抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示。西司他下軸能夠阻斷碳青霉帰類抗生素亞胺 培南在人體腎臟內(nèi)的代謝，減輕藥物的腎毒性，增加亞胺培南的濃度，增強療效。西司他下 軸與亞胺培南W 1:1的重量比例組成的注射劑在抗感染的治療中發(fā)揮了重要作用。
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種西司他丁鈣結(jié)晶體，其特征在于：在粉末X射線衍射下，在衍射角度2Θ為 5.2° ±0.1°，10.3 ° ±0.1°，15.9° ±0.1°，18.9° ±0.1°，20.7 ° ±0.1°， 22. 4° ±0.1°處具有主特征峰。
2. 如權(quán)利要求1所述的西司他丁鈣結(jié)晶體，其特征在于：在粉末X射線衍射下， 在衍射角度2Θ 為 5.2° ±0.1°，10.3° ±0.1°，11.7° ±0.1°，14.3° ±0.1°， 15.9° ±0.1°，18.9° ±0.1°，19.8° ±0.1°，20.7° ±0.1°，21.2° ±0.1°， 22. 4° ±0. Γ處具有特征峰。
3. -種制備權(quán)利要求1所述的西司他丁鈣結(jié)晶體的方法，其特征在于，包括如下步驟： a) 向含有西司他丁或/和西司他丁鹽的水溶液中加入氯化鈣； b) 用無機酸或者無機堿調(diào)節(jié)pH至5~9 ; c) 向體系中加入能與水混溶的有機溶劑進行攪拌析晶； d) 過濾，干燥，即得所述的西司他丁鈣結(jié)晶體。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：步驟a)中所述的西司他丁鹽包括西司他丁 的鈉鹽、銨鹽和二甲胺鹽中的至少一種。
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：步驟a)中的氯化鈣加入量為西司他丁或/ 和西司他丁鹽的0. 2~5當(dāng)量。
6. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：步驟b)中所述的無機酸包括鹽酸、硫酸和 磷酸中的至少一種，所述的無機堿包括氫氧化鈉和氫氧化鉀中的至少一種。
7. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：步驟c)中所述的有機溶劑包括丙酮、甲醇、 乙醇、異丙醇、正丙醇、乙腈和四氫呋喃中的至少一種。
8. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：步驟d)中所述的干燥是在20~70°C真空 干燥。
9. 一種應(yīng)用權(quán)利要求1所述的西司他丁鈣結(jié)晶體制備西司他丁鈉的方法，其特征在 于，包括如下步驟： ① 將所述的西司他丁鈣結(jié)晶體溶于水，調(diào)節(jié)pH=2~4,采用HP20型樹脂柱純化，制得西 司他丁酸； ② 向無水乙醇中加入西司他丁酸，滴加有機堿至體系溶清，經(jīng)活性炭脫色后滴加2-乙 基己酸鈉的無水乙醇溶液，過濾，干燥，即得西司他丁鈉。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于：步驟②中的有機堿為三乙胺，有機堿與 2_乙基己酸鈉的滴加量均為西司他丁酸的0. 5~1. 5當(dāng)量。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種西司他丁鈣結(jié)晶體及其制備方法和應(yīng)用。所述結(jié)晶體在粉末X射線衍射下，在2θ為5.2°±0.1°，10.3°±0.1°，15.9°±0.1°，18.9°±0.1°，20.7°±0.1°，22.4°±0.1°處具有主特征峰。該結(jié)晶體的制備包括：向含有西司他丁或/和西司他丁鹽的水溶液中加入氯化鈣；用無機酸或者無機堿調(diào)節(jié)pH至5～9；向體系中加入能與水混溶的有機溶劑進行攪拌析晶；過濾，干燥。應(yīng)用本發(fā)明提供的西司他丁鈣結(jié)晶體，可方便地制得HPLC純度大于99.0%的西司他丁鈉，并且制備工藝操作簡單，收率高，易于實現(xiàn)規(guī)?；瑸閷崿F(xiàn)工業(yè)化批量制備高純度、質(zhì)量穩(wěn)定的西司他丁鈉提供了有效途徑。
【IPC分類】C07C319-20, C07C319-28, C07C323-59
【公開號】CN104649948
【申請?zhí)枴緾N201310583452
【發(fā)明人】安曉霞, 胡猛, 劉軍, 畢廣慶, 薛長斌, 顧斌
【申請人】江蘇迪賽諾制藥有限公司, 上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月19日