一種沙格列汀倍半水合物化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及沙格列汀倍半水合物及其制備方法，本發(fā)明 還涉及使用該種水合物的組合物治療2型糖尿病的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種W血糖升高為主要特征的代謝性疾病群。主要病理生理基礎(chǔ)是膜島 素分泌障礙和（或）膜島素作用不足所引起的糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝奈亂并繼發(fā)水、電解質(zhì) 代謝失衡。
[0003] 糖尿病可分為兩型；1型一膜島素依賴性糖尿病，是由于膜島目細(xì)胞破壞，膜島 素分泌缺乏而致高血糖；II型一非膜島素依賴性糖尿病，是目細(xì)胞功能低下，膜島素相 對(duì)缺乏及膜島素作用環(huán)節(jié)不健全而致血糖水平升高。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，2006年全球 糖尿病值M)患者人數(shù)高達(dá)2. 46億，預(yù)計(jì)2025年將達(dá)3. 8億。糖尿病可使患者壽命縮短， 病死率增高。因此，做好糖尿病的前期預(yù)防能夠有效提高老年人的生活質(zhì)量和延長壽命。
[0004] II型糖尿病是我們平時(shí)最常見的糖尿病類型，一般為后天因素造成，是指尚有一 定程度膜島素分泌的糖尿病，但其程度可W從顯著的膜島素抵抗伴隨膜島素不足，到膜島 素分泌不足伴有膜島素抵抗。隨著對(duì)糖尿病研究的深入，使糖尿病防治從單純降糖轉(zhuǎn)向改 善膜島素抵抗，從而能夠綜合防治危險(xiǎn)因素，降低糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生率及與其相關(guān) 的巧死率，提高患者生存質(zhì)量。目前使用針對(duì)膜島素抵抗和保護(hù)膜腺目細(xì)胞功能的降糖藥 物已成為控制II型糖尿病新策略的共識(shí)。
[0005] 最新的資料顯示，我國目前罹患糖尿病的人數(shù)約為9240萬，其中20歲W上的城 市、鄉(xiāng)鎮(zhèn)和富裕農(nóng)村人群中，糖尿病患病率已達(dá)11%，另外還有15%的人血糖調(diào)節(jié)受損。糖 尿病已成為我國一大公共衛(wèi)生問題，然而國人對(duì)糖尿病的認(rèn)知程度還不高。盡管糖尿病的 發(fā)病原因還沒有最后研究清楚，但其發(fā)病的危險(xiǎn)因素是明確的，其中有些因素是可W改變 的。
[0006] II型糖尿病由于發(fā)病的隱匿性，相當(dāng)多的患者因?yàn)槌霈F(xiàn)并發(fā)癥而被確診有糖尿 病。多數(shù)患者病程較長，可導(dǎo)致眼睛、足、腎臟、也臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血管系統(tǒng)等多臟器和系統(tǒng)發(fā) 生病變，隨著病情的進(jìn)展常出現(xiàn)全身多個(gè)臟器的損害，嚴(yán)重者則因糖尿病并發(fā)癥而致殘和 死亡。糖尿病不僅給患者造成痛苦，也給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。
[0007] II型糖尿病ay)M)發(fā)病和進(jìn)展的一個(gè)重要原因是膜島功能進(jìn)行性衰退，包括目 細(xì)胞膜島素分泌缺陷和a細(xì)胞膜高血糖素分泌增加造成的膜島素與膜高血糖素比例失 調(diào)。對(duì)于許多T2DM患者，單藥口服治療不能維持血糖控制目標(biāo)。由胃腸道細(xì)胞分泌的腸促 膜素包括膜高糖素樣膚-UGLP-1)和葡萄糖依賴性促膜島素釋放多膚佑IP)，可W調(diào)節(jié)膜 島細(xì)胞功能，增強(qiáng)葡萄糖刺激的膜島素分泌、增加膜島素合成并增強(qiáng)葡萄糖介導(dǎo)的膜腺a 細(xì)胞的膜高糖素釋放的抑制，改善胃排空和增加飽腹感。由于化P-1和GIP可被二膚基膚 酶值PP-4)快速降解，抑制DPP-4酶從而延長內(nèi)源性GLP-1和GIP持續(xù)作用時(shí)間作為藥物 開發(fā)的新祀點(diǎn)被人們所重視。由此，基于調(diào)節(jié)a和目細(xì)胞功能的一種新型機(jī)制的降糖藥 物-DPP-4抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。沙格列?。╯axagliptin)即是一種DPP-4抑制劑。
[0008] GLP-1和GIP是兩種重要的腸促膜素，在食物中營養(yǎng)物質(zhì)的刺激下分泌釋放入血 液，通過葡萄糖依賴性方式促膜島素分泌，調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)。GLP-1具有葡萄糖依賴性促膜島 素分泌的特性，其促膜島素分泌作用在血糖濃度升高時(shí)出現(xiàn)，血糖濃度恢復(fù)正常則消失。同 時(shí)，GLP-1還可促進(jìn)目細(xì)胞增殖，抑制其調(diào)亡，增加膜島素合成、改善目細(xì)胞功能。然而，體 內(nèi)產(chǎn)生的活性GLP-1半衰期僅為1. 5~2 min,其氨基末端前兩個(gè)氨基酸可被DPP-4快 速裂解而失去促膜島素分泌活性，使得內(nèi)源性活性GLP-1無法在體內(nèi)達(dá)到治療濃度。沙格 列汀是一種強(qiáng)效、選擇性DPP-4抑制劑，可特異性延長對(duì)DPP-4酶的抑制，從而延長內(nèi)源性 GLP-1和GIP持續(xù)作用時(shí)間，降低血糖。
[0009] 在TsDM患者中，沙格列汀抑制DPP-4酶活性長達(dá)24 h。在口服葡萄糖或進(jìn)餐后， 沙格列汀對(duì)DPP-4酶的抑制作用導(dǎo)致GLP-1和GIP的活性水平增加2~3倍，并且能降 低膜高血糖素濃度，葡萄糖依賴性地增加膜腺目細(xì)胞分泌膜島素。
[0010] 沙格列汀在有效性和安全性上具有極大的優(yōu)勢，但是在實(shí)際生產(chǎn)過程中，申請人 發(fā)現(xiàn)，沙格列汀制備工藝中存在提純困難、雜質(zhì)含量較高、晶型受專利保護(hù)和有一定的吸濕 增重等問題。
[0011] 本發(fā)明人在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得到的沙格列汀倍半水合物晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純 度高，最大雜質(zhì)小于1%。；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。
[0012] 讓人梅奇的是，相同的處方和工藝，等劑量(沙格列汀倍半水合物折合為沙格列 ?。┑纳掣窳型”栋胨衔锲瑒┖蜕掣窳型∑瑒?，對(duì)膜島素的促進(jìn)作用前者高出后者約 10%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的一個(gè)目的，公開了一種沙格列汀倍半水合物。
[0014] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開了沙格列汀倍半水合物的制備方法。
[0015] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開了包含沙格列汀倍半水合物的藥物組合物。
[0016] 本發(fā)明還公開了沙格列汀倍半水合物在制備治療應(yīng)用。
[0017] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0018] 本發(fā)明提供了一種沙格列汀倍半水合物(式I所示)，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示沙格列汀的倍半水合物，
用熱重法測定，所述水合物含有重量百分比8. 40% - 8. 60%的水分； 所述沙格列汀倍半水合物的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具 有下列2 Θ衍射角，晶面間距（d值）和相對(duì)強(qiáng)度（I/U，
2 Θ衍射角的誤差為±0. 2。
2. 權(quán)利要求1所述沙格列汀倍半水合物晶體的制備方法，通過將沙格列汀在正己醇一 呋喃一水溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時(shí)間得到。
3. 按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于包括下列步驟：沙格列汀倍半水合物加入8-10 倍(重量一體積比）正己醇一呋喃一水=3. 7-4. 9 :0. 3-0. 7 :5-9的混合液中，加熱至溶解，濾 液自然冷卻至25°C -30°C，再靜置保溫3-5小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥得到。
4. 一種含有權(quán)利要求1所述的沙格列汀倍半水合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受 的載體組成沙格列汀倍半水合物的組合物。
5. 權(quán)利要求4所述的沙格列汀倍半水合物的組合物，其特征在于該組合物用于制備口 服制劑。
6. 權(quán)利要求1所述沙格列汀倍半水合物在治療2型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及沙格列汀倍半水合物及其制備方法，本發(fā)明得到的沙格列汀倍半水合物，含有一個(gè)半結(jié)晶水，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯；對(duì)二肽基肽酶的抑制作用，沙格列汀倍半水合物提高近20％。本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物治療2型糖尿病的臨床應(yīng)用。
【IPC分類】A61P5-50, A61K31-403, A61P3-10, C07D209-52
【公開號(hào)】CN104649953
【申請?zhí)枴緾N201310601775
【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 李軒
【申請人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月25日