一種匹維溴銨的合成方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種匹維漠鎮(zhèn)的合成方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及治療腸易激綜合癥藥物匹維漠饋的合成方法，并提供一種合成匹維漠 饋的新的中間體，W及該中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 腸易激綜合征（IBS)是一種非常普遍的胃腸功能奈亂性疾病，占成年人群的 14%-22%，W腹痛、腹脹、大便習(xí)慣性改變和性狀異常為主要癥狀，是沒(méi)有器質(zhì)性改變的一種 慢性腸功能奈亂性疾病。通過(guò)近年來(lái)人們的臨床研究表明，匹維漠饋的治療效果遠(yuǎn)優(yōu)于同 類(lèi)其他藥物，且安全、副作用少，患者對(duì)該藥有良好的耐受性。
[0003] 匹維漠饋由法國(guó)蘇威制藥公司開(kāi)發(fā)，是一種對(duì)胃腸道具有高度選擇性解痊作用的 巧枯抗藥，用于治療腸易激綜合征、與腸功能奈亂有關(guān)的疼痛、腸蠕動(dòng)異常及不適等疾病。 匹維漠饋對(duì)平滑肌的作用機(jī)制和其他巧枯抗劑一樣，但對(duì)結(jié)腸平滑肌具有高度選擇作用， 匹維漠饋通過(guò)阻斷巧離子流入腸壁平滑肌細(xì)胞，防止肌肉過(guò)度收縮而達(dá)到解痊作用，能消 除腸平滑肌的高反應(yīng)性，并增加腸道蠕動(dòng)能力。其化學(xué)名為4-[ (2-漠代-4, 5-二甲氧基苯 基）甲基]-4-巧-[2 (6, 6-二甲基雙環(huán)化1, 1]庚-2-基）己氧基]己基]嗎晰漠化物，具 體結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種匹維溴銨中間體，其特征在于，該中間體具有如下結(jié)構(gòu)：
2. 合成權(quán)利要求1所述中間體的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟： (1) 式I化合物在縛酸劑的作用下與?；瘎┓磻?yīng)，生成式II化合物；
(2) 諾卜醇在溶劑中催化還原，生成氫化諾卜醇；
(3) 式II化合物與氫化諾卜醇在堿的存在下反應(yīng)，生成式III化合物；
其中Y選自Cl、Br或I。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，具體步驟為： (1) 將式I化合物與縛酸劑溶于溶劑中，加入?；瘎┓磻?yīng)，加堿溶液，萃取，濃縮得式II 化合物； (2) 將諾卜醇、溶劑、催化劑混合，在還原劑作用下反應(yīng)，過(guò)濾催化劑，減壓蒸餾得氫化 諾卜醇； (3) 將氫化諾卜醇、溶劑、堿混合，再加入式II化合物反應(yīng)，萃取，加酸攪拌至成鹽，加 pH調(diào)節(jié)劑，萃取，得式III化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1)中酰化劑為
其中X選自Cl、Br、I或C1-C4酰氧基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1)中縛酸劑為三乙 胺、吡啶、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1)反應(yīng)溶劑為二氯甲 烷、四氫呋喃、甲苯、三氯甲烷、乙腈、二氧六環(huán)中的一種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1)中還加入催化劑 4_二甲氨基吡啶。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（2)反應(yīng)催化劑為鈀 碳、雷尼鎳中的一種；還原劑為氫氣；反應(yīng)溶劑為乙醇、甲醇中的一種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（3)中堿為氫化鈉、乙 醇鈉、金屬鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、三乙胺中的一種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（3)中反應(yīng)溶劑為四 氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種。
11. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1)中堿溶液為碳酸氫鈉 溶液、碳酸鈉溶液、碳酸鉀溶液、碳酸氫鉀溶液中的一種。
12. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1)中萃取溶劑為乙酸乙 酯、甲苯、二氯乙烷、乙醚中的一種。
13. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（3)中萃取溶劑為乙酸乙 酯、甲苯、二氯乙烷、乙醚中的一種。
14. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（3)中酸為鹽酸。
15. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（3)中pH調(diào)節(jié)劑為碳酸氫 鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種。
16. -種匹維溴銨的合成方法，其特征在于： (1) 式III化合物經(jīng)還原得到式IV化合物；
(2) 將式IV化合物與2-溴-4, 5-二甲氧基芐溴反應(yīng)生成匹維溴銨
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1)中還原劑為NaBH4/ 碘，NaBH 4/BF3 ?乙醚，NaBH4/BF3 ?四氫呋喃，氫化鋁鋰或乙硼烷中的一種。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種匹維溴銨的合成方法，此方法從更加廉價(jià)易得的起始原料嗎啉和酰化劑入手，合成新的中間體，通過(guò)該中間體合成匹維溴銨的反應(yīng)條件溫和，原料反應(yīng)完全，減少副反應(yīng)的發(fā)生，得到匹維溴銨具有治療作用的順式異構(gòu)體含量≥99%，反式異構(gòu)體含量≤1%，大幅提高了產(chǎn)物順式異構(gòu)體的含量。
【IPC分類(lèi)】C07D295-096, C07D295-182
【公開(kāi)號(hào)】CN104650005
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310575601
【發(fā)明人】程丹, 林國(guó)良, 耿玉先, 王強(qiáng), 劉志東, 姜玉崗, 胡開(kāi)新, 周浩輝
【申請(qǐng)人】北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年11月18日