一種抗結(jié)核菌的喹啉噻吩芳氧乙胺衍生物的制作方法
【專利說(shuō)明】-種抗結(jié)核菌的喧嘟唾吩芳氧乙胺衍生物
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種含唾晰喔吩的芳氧己胺衍生物或其光學(xué)異構(gòu) 體、消旋體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其N-氧化物，W及含有上述化 合物的藥用組合物W及所述化合物用于抗結(jié)核桿菌的用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病，可造成全身各個(gè)器官和組織的 病變，如肺、腦、腎等，其中肺結(jié)核最常見(jiàn)。它是僅次于艾滋病的第二大致死感染性疾病， 2011年，估計(jì)新發(fā)結(jié)核病例有870萬(wàn)，且有140萬(wàn)人死于結(jié)核病。近年來(lái)由于耐藥菌株的出 現(xiàn)W及AIDS的全球流行，結(jié)核分枝桿菌引起的感染有明顯增加。
[0004] 抗結(jié)核病藥物可分為一線藥物和二線藥物。一線藥物主要有異煙脫、利福平、化嗦 醜胺、己胺下醇、鏈霉素等。二線藥物主要有卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、對(duì)氨基水楊酸 軸等。由于結(jié)核病是一種慢性疾病，標(biāo)準(zhǔn)的治療結(jié)核病方法需要持續(xù)服藥6個(gè)月，而耐多藥 結(jié)核?。╩ulti化ug resistant tuberculosis, MDR-TB)患者需要持續(xù)用藥20個(gè)月，對(duì)病 人造成了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，加上藥物的不良反應(yīng)等，使結(jié)核病的治療更加復(fù)雜。因此開(kāi)發(fā)簡(jiǎn) 單、高效，對(duì)MDR-TB有良好耐受性的抗結(jié)核新藥已經(jīng)迫在眉睫。
[0005] 目前有很多全新的或者是經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的藥物進(jìn)入了結(jié)核治療臨床研究， 如0PC-67683、加替沙星、莫西沙星、利福噴汀、TMC-207、利奈哇胺、PA-824、SQ-109、 PNU-100480等。除了該些單獨(dú)的化合物外，還有一個(gè)新的聯(lián)合用藥方案NC-001也在抗結(jié)核 的二期臨床研究當(dāng)中。
[0006] 2007 年，Maloy Kumar Parai (Thiophene containing triarylmethanes as antitubercular agents。 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ,18 (2008) 289 - 292)公開(kāi)了一類具有喔吩環(huán)的H芳基取代甲焼類衍生物的抗結(jié)核活性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、溶劑合物，
其中， R1為氧、鹵素、鹵代烷基、氛基、羥基、烷基、烷氧基、醜基、硫醜基、Ar、Ar-烷基、Het或 Het一烷基； η 為 0、1、2、3 或 4; R2為氧、鹵素、齒烷基、氛基、羥基、烷基、烷氧基、醜基、硫醜基、Ar、Ar-烷基、Het、 Het-烷基或兩R2相連形成的與苯環(huán)相并含有0-4個(gè)雜原子的4-7元飽和與不飽和環(huán)的基 團(tuán)； m 為 0、1、2、3 或 4 ; 當(dāng)R3和R4為兩個(gè)獨(dú)立的基團(tuán)時(shí)，各自獨(dú)立的為氫、鹵代烷基、羥基、烷基、烷氧基、酰 基，硫?；r、Ar-烷基、Het和Het-烷基的取代基； 當(dāng)R3和R4為連在一起的基團(tuán)時(shí)，為能與氮原子形成飽和或不飽和的含1-4個(gè)雜原子 的4-7元環(huán)的基團(tuán)。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，包括式II化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、溶劑合物，
其中，Rr R2、R3、R4、m和η的定義同權(quán)利要求1。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，包括式III化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、溶劑合 物，
其中，R!、R2、k3、k4、111仲 n tfJ疋乂IHIt乂個(gè)J安·^丄。
4. 如權(quán)利要求2所述的化合物，包括式IV化合物，
其中， R1為鹵素，優(yōu)選為溴； R1為鹵素、烷基或烷氧基； R2為氫或兩R2相連形成的與苯環(huán)相并構(gòu)成為-CH=CH-CH=CH-的基團(tuán)； R3和R4為兩個(gè)獨(dú)立的烷基； m為O或2。
5. 如權(quán)利要求1-4任一所述的化合物，還包括它們的光學(xué)異構(gòu)體、消旋體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體、其N氧化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、溶劑合物。
6. 如權(quán)利要求1-3任一所述的化合物，其中， R1為氫！、鹵素、鹵代烷基、氛基、羥基、烷基、烷氧基、醜基或硫醜基； η 為0、1或2 ; R2為氫*、鹵素、齒烷基、氛基、羥基、烷基、烷氧基或兩&相連形成的與苯環(huán)相并含有 0-1個(gè)雜原子的6元飽和與不飽和環(huán)的基團(tuán)； m為0、1或2 ; R3和R4為兩個(gè)獨(dú)立的基團(tuán)，分別為任選自氧、鹵代烷基、羥基、烷基、烷氧基、醜基或硫 ?；?br>7. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中， R1為自氫*、鹵素、烷基或烷氧基； η 為0、1或2 ; R2為氫或兩R2相連形成的與苯環(huán)相并結(jié)構(gòu)為-CH=CH-CH=CH-的基團(tuán)； m為0或2 ; R3和R4為兩個(gè)獨(dú)立的烷基。
8. 如權(quán)利要求7所述的化合物，所述烷基為C1-C8的直鏈或支鏈烷基。
9. 如權(quán)利要求1所述的化合物，選自以下的化合物和它們的光學(xué)異構(gòu)體、消旋體、非對(duì) 應(yīng)異構(gòu)體、藥學(xué)上可以接受的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和其N氧化物， N，N-二乙基-2-(4-((喹啉-6-基）（噻吩-2-基）次甲基）苯氧基）乙胺； N，N-二乙基-2-(4-((喹啉-6-基）（噻吩-2-基）次甲基）萘-1-氧基）乙胺； N，N-二乙基-2-(4-((2-氯-6-溴喹啉-3-基）（噻吩-2-基）次甲基）苯氧基）乙 胺； N，N-二乙基-2-(4-((2-甲氧基-6-溴喹啉-3-基）（噻吩-2-基）次甲基）苯氧基） 乙胺； N，N-二乙基-2-(4-((2-甲氧基-6-溴喹啉-3-基）（噻吩-2-基）次甲基）萘-1-氧 基）乙胺； N，N-二甲基-2-(4-((2-甲氧基-6-溴喹啉-3-基）（噻吩-2-基）次甲基）萘-1-氧 基）乙胺； N，N-二甲基-2-(4-((2-甲氧基-6-溴喹啉-3-基）（噻吩-2-基）次甲基）苯氧基） 乙胺。
10. -種藥物組合物，其中包括權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、消 旋體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、藥學(xué)上可以接受的鹽或溶劑合物，以及任選的一種或多種藥學(xué)上可接 受的載體或賦形劑。
11. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體、消旋體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體、藥學(xué)上可以接受的鹽或溶劑合物在制備治療或預(yù)防結(jié)核桿菌感染所引起的疾病或 病癥藥物中的運(yùn)用。
12. -種制備式I化合物的方法，包括以下步驟： a)將含鹵素的式IX化合物制備成金屬試劑，再與式X化合物反應(yīng)制得式VII化合物； b) W化合物與式VDI化合物在酸性條件催化發(fā)生傅克烷基化反應(yīng)制得式V化合物， V
1 式中，Rr R2、R3、R4、m和η的定義同權(quán)利要求1; c)由式V化合物和式VI化合物在合適的溶劑中，在堿性條件下加熱反應(yīng)制得式I化 合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗結(jié)核菌的喹啉噻吩芳氧乙胺衍生物式I化合物或藥物上可接受的鹽、溶劑化物，其中，R1 為氫、鹵素、鹵代烷基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、?；?、硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het或Het—烷基；n為0、1、2、3或4；R2為氫、鹵素、鹵烷基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、?；?、硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het、Het—烷基或兩R2相連形成的與苯環(huán)相并含有0-4個(gè)雜原子的4-7元飽和與不飽和環(huán)的基團(tuán)；m為0、1、2、3或4；當(dāng)R3和R4為兩個(gè)獨(dú)立的基團(tuán)時(shí)，各自獨(dú)立的為氫、鹵代烷基、羥基、烷基、烷氧基、酰基，硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het和Het—烷基的取代基；當(dāng)R3和R4為連在一起的基團(tuán)時(shí)，為能與氮原子形成飽和或不飽和的含1-4個(gè)雜原子的4-7元環(huán)的基團(tuán)。
【IPC分類】A61K31-4709, C07D409-06, A61P31-06
【公開(kāi)號(hào)】CN104650054
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310596115
【發(fā)明人】雷皇書(shū), 劉才平, 鄧杰, 徐立炎
【申請(qǐng)人】重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年11月25日