利伐沙班一水合物化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及利伐沙班一水合物及其制備方法，本發(fā)明還 涉及使用該種化合物的組合物治療和/或預(yù)防血栓類(lèi)疾病的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 血栓是一種血管內(nèi)腔狹窄、血液栓塞與循環(huán)系統(tǒng)閉塞引發(fā)的常見(jiàn)血管性疾病。血 栓形成性并發(fā)癥是工業(yè)世界中主要的死亡原因，該些并發(fā)癥包括了急性也肌梗死、不穩(wěn)定 性也絞痛、慢性穩(wěn)定性也絞痛、短暫性腦缺血、中風(fēng)、外周血管疾病、深部靜脈血栓形成、栓 塞、彌散性血管內(nèi)凝血和血栓性血小板減少性紫薇。在一些侵入性操作后也常發(fā)生血栓形 成性和再狹窄性并發(fā)癥，所述侵入性操作例如血管形成輸、頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁 路移植術(shù)手術(shù)后、血管移植術(shù)、支架放置W及膝關(guān)節(jié)和髓關(guān)節(jié)置換手術(shù)。
[0003] 與其他更加引人關(guān)注的疾病相比，普通民眾對(duì)血栓造成的危害卻知之甚少。每年 僅靜脈血栓栓塞癥就奪去歐盟地區(qū)50萬(wàn)人的生命。
[0004] 靜脈血栓栓塞癥是深靜脈血栓形成和肺栓塞的統(tǒng)稱，危險(xiǎn)性最大的是已經(jīng)接受了 全髓關(guān)節(jié)置換手術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的病人。據(jù)估計(jì)，50%的全髓關(guān)節(jié)置換手術(shù)病人W及 60%的全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)病人在手術(shù)后會(huì)發(fā)生血栓。
[0005] 抗血栓形成藥按其作用機(jī)制可W分為；抗血小板藥，抗凝血藥，溶栓藥?，F(xiàn)有抗 凝血藥物的分類(lèi)主要有；1.間接的凝血酶抑制劑a.間接的Xa因子抑制劑，包括賴達(dá)肝癸 軸；2.直接的凝血酶抑制劑包括水幢素、重組水幢素、比伐盧定、阿加曲班、達(dá)比加群醋等； 3.維生素K枯抗劑，代表為華法林；4.肝素類(lèi)。
[0006] 傳統(tǒng)的藥物作用使用最多的包括肝素和華法林，但由于給藥途徑和出血W及需要 隨時(shí)監(jiān)測(cè)等原因，使用受到了很大的限制。W利伐沙班為代表的新型口服抗凝藥可特異性 阻斷凝血瀑布中某一關(guān)鍵性的環(huán)節(jié)，在保證抗凝的同時(shí)顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)，而且無(wú)需常規(guī) 檢測(cè)凝血功能，服用方便，更便于長(zhǎng)期治療。
[0007] 利伐沙班2008年在歐洲上市，是第一個(gè)直接抑制因子X(jué)a的新型口服抗凝藥。利 伐沙班能通過(guò)抑制因子X(jué)a中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血 栓的形成。
[0008] 2010年8月31日歐洲也臟病學(xué)會(huì)巧SC) 2010年會(huì)上公布了利伐沙班治療急性 有癥狀深靜脈血栓形成患者的EINSTEIN-DVT III期臨床試驗(yàn)，納入3449例急性近端深靜 脈血栓形成值VT)、但無(wú)肺栓塞臨床證據(jù)的患者。試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)利伐沙班沒(méi)有肝臟毒性作 用，不良事件少見(jiàn)，利伐沙班預(yù)防靜脈血栓栓塞事件的效益至少不次于標(biāo)準(zhǔn)治療方案(先給 予依諾肝素，然后過(guò)渡到華法林長(zhǎng)期維持治療)，安全性也毫不遜色。
[0009] 利伐沙班在有效性和安全性上具有極大的優(yōu)勢(shì)，但是在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，申請(qǐng)人 發(fā)現(xiàn)，利伐沙班制備工藝中存在提純困難、雜質(zhì)含量較高和有一定的吸濕增重等問(wèn)題。
[0010] 本發(fā)明人在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得到的利伐沙班一水合物晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度 高，最大雜質(zhì)小于1%。；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的一個(gè)目的，公開(kāi)了一種利伐沙班一水合物的晶體。
[0012] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開(kāi)了該種利伐沙班一水合物晶體的制備方法。
[0013] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開(kāi)了包含該利伐沙班一水合物晶體的藥物組合物。
[0014] 本發(fā)明還公開(kāi)了該利伐沙班一水合物晶體在制備治療應(yīng)用。
[0015] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0016] 本發(fā)明提供了一種利伐沙班一水合物(式I所示)，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示利伐沙班一水合物的晶體， (I)
所述利伐沙班一水合物晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測(cè)定中，其圖譜具有下 列2 Θ衍射角，晶面間距（d值）和相對(duì)強(qiáng)度（I/U，
2 Θ衍射角的誤差為±0. 2。
2. 權(quán)利要求1所述的利伐沙班一水合物晶體，紅外光譜圖，溴化鉀壓片法測(cè)定，在 1730011^33400^1處有特征吸收峰。
3. 權(quán)利要求1所述利伐沙班一水合物晶體的制備方法，通過(guò)將利伐沙班加入5倍(體積 t匕）乙醇水（1:1)溶液中，加熱攪拌至完全溶解，冷卻到-KTC，保持溫度20小時(shí)析出結(jié)晶， 過(guò)濾，干燥得晶體。
4. 一種含有權(quán)利要求1所述利伐沙班一水合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組 成的利伐沙班的組合物。
5. 權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑。
6. 權(quán)利要求1所述的利伐沙班一水合物在制造用于治療和/或預(yù)防血栓類(lèi)疾病的應(yīng) 用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及利伐沙班一水合物晶體及其制備方法，本發(fā)明得到的利伐沙班一水合物，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物治療和/或預(yù)防血栓類(lèi)疾病的應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】A61P7-02, A61K31-5377, C07D413-14
【公開(kāi)號(hào)】CN104650058
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310593347
【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 李軒
【申請(qǐng)人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年11月23日