凝血因子X(jué)a抑制劑、制備方法及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及靜脈血栓性疾病治療的藥物領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明設(shè)及對(duì)靜脈血 栓性疾病有治療作用的一類(lèi)含二環(huán)酷胺結(jié)構(gòu)的巧a抑制劑、其制備方法，W及在制藥上的 用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 凝血能力的惡化是不穩(wěn)定型屯、絞痛、腦桂塞、腦栓塞、屯、肌提塞、肺梗塞、肺栓塞、 血栓閉塞性脈管炎、深靜脈血栓形成、彌散性血管內(nèi)凝血綜合征、更換瓣膜后的血栓形成、 再血管化后的再閉塞或體外循環(huán)時(shí)血栓形成的重要因素。在動(dòng)脈系統(tǒng)中，異常血栓形成主 要與冠狀動(dòng)脈、腦血管和外周血管有關(guān)，與該些血管的血栓形成閉合有關(guān)的疾病主要包括 急性屯、肌梗塞（AMI)、非穩(wěn)定性屯、絞痛、血栓栓塞、與溶栓治療和經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成 形術(shù)（PTCA)有關(guān)的急性血管閉合、瞬時(shí)局部缺血發(fā)作、中風(fēng)、間歇性販行和冠狀動(dòng)脈旁路 移植術(shù)（CABG)或外周動(dòng)脈旁路移植術(shù)。對(duì)于靜脈血管來(lái)說(shuō)，病理性血栓形成常發(fā)生在腹 部、膝關(guān)節(jié)和髓部手術(shù)后的下肢靜脈（深靜脈血栓形成，DVT)。DVT還使患者處于易患肺血 栓栓塞的高度危險(xiǎn)之中。所W，需要研制優(yōu)良的抗凝血?jiǎng)?，該種抗凝血?jiǎng)┚哂袃?yōu)良的劑量響 應(yīng)性、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、出血的危險(xiǎn)性小，幾乎沒(méi)有副作用，并且即使用口服也能很快達(dá)到充分 效果。
[0003] 根據(jù)對(duì)各種抗凝血?jiǎng)┑淖饔脵C(jī)理的研究，凝血因子X(jué)a抑制劑（巧a抑制劑）被認(rèn) 為是很好的抗凝血?jiǎng)Ｄ蜃覺(jué)a是凝血鏈中的倒數(shù)第二種酶。凝血因子X(jué)a的抑制作用 通過(guò)該抑制劑與酶之間直接形成復(fù)合體而獲得，因此該酶與血漿輔助因子抗凝血酶III無(wú) 關(guān)。有效的凝血因子X(jué)a抑制作用通過(guò)口服給藥、連續(xù)靜脈輸注、快速濃注靜脈給藥或任何 其他非胃腸道途徑施用該化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)，由此可獲得阻止凝血因子X(jué)a誘發(fā)凝血酶原形成 凝血酶的所需作用。巧a抑制劑的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在血栓形成模型中的有效劑量與實(shí)驗(yàn)性出 血模型中延長(zhǎng)時(shí)間的劑量有很大差別。由該此試驗(yàn)結(jié)果，可W認(rèn)為巧a抑制劑是出血危險(xiǎn) 性較小的抗凝血?jiǎng)?。已?bào)道了多種用作巧a抑制劑的化合物，并有許多在臨床上批準(zhǔn)，如利 伐沙班等。
[0004] 本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎的含二環(huán)酷阱結(jié)構(gòu)的巧a抑制劑，該些化合物可用于 制備治療靜脈血栓性疾病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有通式I的良好活性的FXa抑制劑。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0007] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，W及一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療靜脈血栓性疾病方面的 應(yīng)用。
[000引現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0009] 本發(fā)明具有通式（I)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，
其中，R1選自H，C1-C3的烷基，C3-C 6環(huán)烷基。
2. 權(quán)利要求1所定義的通式I化合物，選自：
3. 合成權(quán)利要求1-2任一所定義的屬于通式I的化合物的方法：
化合物II在堿存在下和三苯基氯甲烷（TrCl)反應(yīng)，得到化合物III ;化合物III在DCC 存在下與化合物IV縮合，得到化合物V ;化合物V用酸處理脫去三苯甲基，得到化合物VI ; 化合物VI在DCC存在下與化合物VII縮合，得到化合物I ;其中，R的定義如權(quán)利要求1-2 任一所述。
4. 權(quán)利要求1-2之一所定義的通式I化合物在制備治療靜脈血栓性疾病藥物方面的應(yīng) 用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及與靜脈血栓性疾病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類(lèi)含二環(huán)酰肼結(jié)構(gòu)的FXa抑制劑、其制備方法、及在制備靜脈血栓性疾病藥物中的應(yīng)用。其中，R1選自H，C1-C3的烷基，C3-C6環(huán)烷基。
【IPC分類(lèi)】C07D471-04, A61P7-02, A61K31-437
【公開(kāi)號(hào)】CN104650081
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510082596
【發(fā)明人】蔡子洋
【申請(qǐng)人】佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2015年2月14日