紫杉烷類化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種新的藥物化合物，特別涉及一種紫杉焼類化 合物。
【背景技術(shù)】：
[000引 紫杉醇化clitaxel (PTX)，結(jié)構(gòu)如下式：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種紫杉烷類化合物，具有如下通式I的結(jié)構(gòu)：
式中：R1 為-COR6, -COOR6, -CONR7aR7b ; R2為C1-C6烷烴，C1-C6烯烴，取代烴基，雜環(huán)，芳香環(huán)或取代芳香環(huán)； R3 為-OR6, -OCOOR6, -OCOSR6, -OCONR7aR7b ; R4 為-OR6, -OCOOR6, -OCOSR6, -OCONR7aR7b, H，-OH ; 其中R6為C1-C6烷烴，C1-C6烯烴，C1-C6炔烴，取代烴基或雜環(huán)；R7a， R7b為氫，經(jīng)基，取代經(jīng)基或雜環(huán)。
2. 如權(quán)利要求1的紫杉烷類化合物，其中： Rl選自苯甲酰基，叔丁基氧羰基，Ν，Ν' -二甲基甲酰基； R2選自苯基，
R3 選自 MeO，OCOOCH3, OCON(CH3)2, OCOSC2H5 ; R4 選自 MeO, OCOOCH3, OCON(CH3)2, OCOSC2H5, Η, 0Η。
3. 如權(quán)利要求1的紫杉烷類化合物，所述化合物選自以下結(jié)構(gòu)的化合物：
O
O

4. 如權(quán)利要求1的紫杉烷類化合物，其中還包括和這些化合物相關(guān)的所有異構(gòu)體形式 和異構(gòu)體混合物形式。
5. 如權(quán)利要求1的紫杉烷類化合物，必要時(shí)可以形成的在藥學(xué)上可接受的非毒性的藥 用鹽。
6. 如權(quán)利要求1的紫杉烷類化合物，也可以以溶劑化物的形式存在。
7. 含有權(quán)利要求1的式（I)化合物，或其藥用鹽或其溶劑化物作為活性成分的抗腫瘤 藥物組合物。
8. 如權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述的式（I)化合物在組合物中的重量比為 0.0 l~99. 99%，其余為藥物可接受的載體。
9. 如權(quán)利要求1的紫杉烷類化合物、藥用鹽、溶劑化物及其作為活性成分的組合物在 制備口服抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10. 如權(quán)利要求1的紫杉烷類化合物的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟： 步驟1，紫杉烷類母核部分的合成：以10-去乙?；涂ㄍII為起始原料，首先對(duì)C7， ClO位羥基進(jìn)行選擇性的取代基保護(hù)，再先后氧化C13位羥基，N-(sulfonyl)oxaziridines 高度立體選擇性氧化引入C14位β構(gòu)型的羥基，在Ν，Ν' -羰基二咪唑的作用下形成1， 14-carbonate結(jié)構(gòu)，最后通過(guò)CBS還原法高度立體選擇性的還原C13酮羰基為α構(gòu)型的輕 基，得到最終的母核部分； 步驟2,五元環(huán)惡唑烷酸側(cè)鏈前體的合成：采用乙醇酸先后經(jīng)過(guò)芐基保護(hù)，叔丁基羰基 保護(hù)生成Boc保護(hù)的乙醇酸芐酯；不同的取代醛分別與（Sk)-叔丁基亞磺酰胺縮合，生成相 對(duì)應(yīng)的烯胺化合物。Boc保護(hù)的乙醇酸芐酯和烯胺化合物在鋰鹽的作用下進(jìn)行加成，再經(jīng)酸 水解，得到重要的手性中間體，該中間體在對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽的催化作用下與1，Γ-(二甲 氧基甲基）對(duì)甲氧基苯發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)，生成的化合物中的氨基再經(jīng)不同的取代基進(jìn)行 取代，最后經(jīng)過(guò)催化氫化得到最終的五元環(huán)側(cè)鏈前體； 步驟3,紫杉烷類母核部分與五元環(huán)惡唑烷酸側(cè)鏈前體進(jìn)行酯化反應(yīng)，生成的產(chǎn)物經(jīng)酸 水解脫去側(cè)鏈保護(hù)基得到最終的紫杉烷類衍生物。
11. 如權(quán)利要求10的紫杉烷類化合物的制備方法，其特征在于， 步驟1中，所述對(duì)C7, ClO位羥基進(jìn)行取代基保護(hù)： ① 當(dāng)R3, R4為-OR6時(shí)，所涉及的反應(yīng)：先在四氫呋喃或二氯甲烷作為溶劑，室溫到〇°C 的條件下，吡啶作為堿的作用下，與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)，生成對(duì)甲苯磺酰酯，再與格式試劑 反應(yīng)，生成相應(yīng)的烴基醚-OR6; ② 當(dāng)R3, R4為-OCOOR6, -OCONR7aR7b時(shí)，所涉及的反應(yīng)：在堿性條件下，四氫呋喃作為溶 劑，室溫至_7〇°C的溫度下，與相應(yīng)的酰氯進(jìn)行反應(yīng)； ③ 當(dāng)R3, R4為-COSR6時(shí)，所涉及的反應(yīng)：四氫呋喃作為溶劑的條件下，室溫下，與 Ν，Ν' -羰基二咪唑（⑶I)進(jìn)行反應(yīng)，生成的產(chǎn)物再與硫醇進(jìn)行取代反應(yīng)； 步驟1中，所述通過(guò)CBS還原法對(duì)C13位酮羰基進(jìn)行立體選擇性還原的具體步驟為： 室溫至-70°C的溫度下，無(wú)水四氫呋喃、干燥二氯甲烷或醇類作為溶劑，（R)-2-甲基惡唑硼 烷作為催化劑，硼烷作為還原劑的條件下，可將C13- 〇X〇立體選擇性的還原為C13 a -OH ; 步驟2中，所述不同的取代醛包括：C1-C6烴醛，C1-C6取代烴基醛，芳香醛，取代芳香 醛，芳雜醛；所述對(duì)得到的重要中間體上的氨基進(jìn)行取代時(shí)所涉及的反應(yīng)為在堿性條件下， 四氫呋喃、二氯甲烷或二氧六環(huán)作為溶劑，室溫至_70°C的溫度下，與相應(yīng)的酰氯進(jìn)行反應(yīng)； 所述的催化氫化反應(yīng)是以鈀碳或氫氧化鈀為催化劑，常壓或加壓的條件下加入氫氣，在醇、 四氫呋喃或二氯甲烷等溶液中進(jìn)行。
12. 如權(quán)利要求11的紫杉烷類化合物的制備方法，其特征在于： 步驟1中，所述對(duì)于C7, ClO位羥基進(jìn)行取代基保護(hù)： ① 當(dāng)R3, R4為-OR6時(shí)，優(yōu)選二氯甲烷作為溶劑，溫度為〇°C，所述格式試劑包括R6MgBr ; ② 當(dāng)R3, R4為-OCOOR6, -OCONR7aR7b時(shí)，堿性條件優(yōu)選六甲基二硅基氨基鋰作為堿，溫度 優(yōu)選-40°C，所述酰氯包括 R6OCOCl，R7aR7bNCOCl ; ③ 當(dāng)R3, R4為-COSR6時(shí)，所述硫醇包括R6SH ; 步驟1中，所述通過(guò)CBS還原法對(duì)C13位酮羰基進(jìn)行立體選擇性還原的具體步驟中，優(yōu) 選在室溫的條件下，以無(wú)水四氫呋喃作為溶劑； 步驟2中，所述對(duì)得到的重要中間體上的氨基進(jìn)行取代時(shí)所涉及的反應(yīng)，優(yōu)選以六 甲基二硅基氨基鋰作為堿，四氫呋喃作為溶劑，溫度優(yōu)選-40°C，所述酰氯包括R6COCl, R6OCOCl, R7aR7bNCOCl ;所述催化氫化反應(yīng)，優(yōu)選以氫氧化鈀作為催化劑，20psi的條件下加入 氫氣，優(yōu)選在醇溶液中進(jìn)行。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種具有式I結(jié)構(gòu)的紫杉烷類化合物，該類化合物的制備方法，以及該類化合物、其藥用鹽、溶劑化物及其作為活性成分的組合物在制備口服抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-365, A61P35-02, C07D493-18, A61K31-443
【公開號(hào)】CN104650109
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310594994
【發(fā)明人】周微, 景云榮, 王永峰, 王國(guó)成
【申請(qǐng)人】天士力控股集團(tuán)有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年11月22日
【公告號(hào)】WO2015074606A1