一種β-內(nèi)酰胺化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種0 -內(nèi)酷胺化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 0 -內(nèi)酷胺類(lèi)抗生素由于其高效、低毒而在臨床上應(yīng)用十分廣泛，但其過(guò)敏反應(yīng)也 居各類(lèi)藥物之首。其中，引發(fā)0-內(nèi)酷胺類(lèi)抗生素速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的過(guò)敏原并不是0-內(nèi) 酷胺類(lèi)抗生素本身，而是其中存在的高分子雜質(zhì)?？股厮幬镏械母叻肿与s質(zhì)按其來(lái)源通 常分為外源性雜質(zhì)和內(nèi)源性雜質(zhì)；外源性雜質(zhì)包括蛋白、多膚、多糖等類(lèi)雜質(zhì)，或抗生素和 蛋白、多膚、多糖等的結(jié)合物，外源性雜質(zhì)一般來(lái)源于發(fā)酵工藝；內(nèi)源性雜質(zhì)系指抗生素藥 物自身聚合產(chǎn)物，聚合物可來(lái)自生產(chǎn)過(guò)程，又可在儲(chǔ)存中形成，甚至在用藥時(shí)也可由使用不 當(dāng)產(chǎn)生。
[0003] 現(xiàn)有的制備化合物阿莫西林雜質(zhì)L都是采用色譜分離技術(shù)得到的，其分離效果和 效率都非常有限，不能得到足夠量的產(chǎn)品進(jìn)行后續(xù)的研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種0 -內(nèi)酷胺化合物的制備方法，該制備方法反應(yīng)條件 溫和，且能批量合成0-內(nèi)酷胺化合物。
[0005] 本發(fā)明提供一種0 -內(nèi)酷胺化合物的制備方法，該制備方法包括：
[0006] 步驟一；化合物III的合成
[0007] 將阿莫西林=水合物和氨氧化鋼水溶液混合，得到混合溶液，然后向混合溶 液中加入氯甲酸節(jié)醋反應(yīng)，再加入酸調(diào)至酸性，得到化合物III (2S，5R，6R) -3, 3-二甲 基-6-[佩-2-(節(jié)氧幾基氨基）-2-(4-節(jié)氧幾基氧苯基）己酷胺基]-7-氧帶-4-硫 雜-1-氮雜雙環(huán)化2. 0]庚燒-2-甲酸；
[000引步驟二；化合物VII的合成
[0009] 將6-氨基青霉素?zé)岷蚐己胺混合，得到混合溶液，然后向混合溶液中加入己 酷己酸己醋，得到油狀化合物，將油狀化合物溶于溶劑中，然后加入節(jié)氯攬拌，得到化合物 VII (2S, 5R, 6R)-芐基6-(((幻了締酸己醋-2-基）氨基）-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫 雜-1-氮雜雙環(huán)化2. 0]庚燒-2-甲酸醋；
[0010] 步驟化合物IV的合成
[0011] 將化合物VII溶于溶劑中，然后加入對(duì)甲苯橫酸一水合物攬拌，再加入己離，得到 化合物IV (2S，5R，6R) -2-(節(jié)氧幾基）-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)巧.2. 0] 庚燒-6-氨基對(duì)甲苯橫酸鹽；
[0012] 步驟四；化合物II的合成
[0013] 將化合物III溶于有機(jī)溶劑中，加入有機(jī)胺，冰浴下加入縮合試劑，得到混合溶 液I ;將化合物IV溶于溶劑中，加入有機(jī)胺，得到混合溶液II ;將混合溶液II加入上述混 合溶液I中，得到化合物11(25,5氏6時(shí)-芐基6-((25,5氏6時(shí)-6-(佩-2-(節(jié)氧幾基氨 基）-2- (4-(節(jié)氧幾基氧苯基）己酷氨基）-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán) [3. 2. 0]庚燒-2-甲酯胺）-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚燒-2-甲 酸醋；
[0014] 步驟五；化合物I的合成
[0015] 將化合物II溶于溶劑中，然后加入鈕催化劑，并通入氨氣反應(yīng)，得到化合物I(2S， 5R，6R) -6- ((2S，5R，6R) -6- ((R) -2-氨基-2- (4-哲基苯基）己酷氨基）-3, 3-二甲基-7-氧 代-4硫雜-1-氮雜雙環(huán)化2. 0]庚燒-2-甲酯胺）-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮 雜雙環(huán)巧.2.0]庚燒-2-甲酸。
[0016] 優(yōu)選的是，所述步驟一阿莫西林S水合物和氯甲酸節(jié)醋的摩爾比為1 ;2。
[0017] 優(yōu)選的是，所述步驟二6-氨基青霉素?zé)?、S己胺、己酷己酸己醋和節(jié)氯的摩爾 比為 10 ;20 ;10 ;11。
[0018] 優(yōu)選的是，所述步驟=化合物VII和對(duì)甲苯橫酸一水合物的摩爾比為1 ;1。
[0019] 優(yōu)選的是，所述步驟四化合物III和苯并=挫-1-基-氧基=化咯烷基六氣磯酸 鹽的摩爾比為10 ; 12。
[0020] 優(yōu)選的是，所述步驟四的有機(jī)胺為S己胺，N，N-二異丙基己基胺或者N，N-二甲基 苯胺。
[0021] 優(yōu)選的是，所述步驟四的縮合試劑為N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺、1-己基-(3-二甲 基氨基丙基）碳二亞胺、1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽、1-己基-(3-二 甲基氨基丙基）碳二亞胺與哲基苯并=氮挫混合、1-己基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞 胺鹽酸鹽與哲基苯并=氮挫混合，六氣磯酸苯并=挫-1-基-氧基=化咯烷基磯、六氣磯酸 (7-氮雜苯并S挫-1-氧基）S化咯燒磯、苯并S氮挫-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣磯酸 醋、或者〇-(7-氮雜苯并S挫-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脈六氣磯酸醋。
[0022] 優(yōu)選的是，所述步驟五的鈕催化劑為Pd/C或者Pd(OH)2/C。
[002引優(yōu)選的是，所述步驟五的氨氣的壓力為0. 1~lOMPa。
[0024] 本發(fā)明的有益效果
[0025] 本發(fā)明一種0 -內(nèi)酷胺化合物的制備方法，該方法W阿莫西林S水合物和6-氨基 青霉素?zé)釣樵希ㄟ^(guò)選擇性哲基、氨基及駿基保護(hù)，酷胺縮合及去保護(hù)反應(yīng)，成功合成 了阿莫西林雜質(zhì)L (化合物I)，即0 -內(nèi)酷胺化合物做，5R，6R) -6-(做，5R，6R) -6-(佩-2 -氨基-2- (4-哲基苯基）己酷氨基）-3, 3-二甲基-7-氧代-4硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0] 庚燒-2-甲酯胺）-3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)化2. 0]庚燒-2-甲酸，該 制備方法條件溫和，制備方法簡(jiǎn)單，能實(shí)現(xiàn)大批量合成，從而用于阿莫西林抗過(guò)敏研究和新 型0-內(nèi)酷胺化合物的開(kāi)發(fā)和作用機(jī)制研究等。
【附圖說(shuō)明】
[0026] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備得到化合物I的核磁氨譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 本發(fā)明提供一種0 -內(nèi)酷胺化合物的制備方法，該制備方法包括：
[002引步驟一；化合物III的合成
[0029] 在反應(yīng)容器中，將阿莫西林=水合物、氨氧化鋼水溶液和溶劑混合，優(yōu)選在室溫 下攬拌10-15min，得到混合溶液，然后向混合溶液中加入氯甲酸節(jié)醋反應(yīng)，所述的反應(yīng) 條件優(yōu)選在冰浴下，通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料轉(zhuǎn)化完全，再加入酸調(diào)至酸性，調(diào)整PH值 至4~5,所述的酸優(yōu)選為鹽酸，濃度優(yōu)選為1M，最后優(yōu)選經(jīng)過(guò)己酸己醋分液，有機(jī)層水 洗，飽和氯化鋼洗，無(wú)水硫酸儀干燥，抽濾，有機(jī)相旋干，并經(jīng)過(guò)柱層析分離得到化合物 III (2S, 5R, 6R) -3, 3-二甲基-6-[ (R) -2-(節(jié)氧幾基氨基）-2- (4-節(jié)氧幾基氧苯基）己酷胺 基]-7-氧帶-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)化2.0]庚燒-2-甲酸；所述阿莫西林S水合物和氯甲 酸節(jié)醋的摩爾比優(yōu)選為1 ;2,所述的溶劑優(yōu)選為四氨快喃，阿莫西林S水合物質(zhì)量（g);氨 氧化鋼水溶液的體積（ml)為3. 65 ;30 ;氨氧化鋼水溶液的濃度為1M。
[0030] 步驟二；化合物VII的合成
[0031] 在反應(yīng)容器中，將6-氨基青霉素?zé)崛苡谌軇┲?，?yōu)選在冰浴條件下加入S己胺 攬拌混合，攬拌至原料完全溶解，得到混合溶液，所述的溶劑優(yōu)選為二氯甲燒，然后向混合 溶液中滴加己酷己酸己醋，優(yōu)選在室溫下反應(yīng)并TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完畢后減壓蒸饋除去溶劑， 得到油狀化合物；將油狀化合物溶于溶劑中，所述的溶劑沒(méi)有特殊限制，優(yōu)選為二甲基甲酯 胺，然后加入節(jié)氯，優(yōu)選在室溫下攬拌2-化，得到反應(yīng)物，將反應(yīng)物經(jīng)萃取、水洗、干燥過(guò)濾， 得到化合物VII (2S，5R，6R)-芐基6-((狂）了締酸己醋-2-基）氨基）-3, 3-二甲基-7-氧 代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)化2. 0]庚燒-2-甲酸醋；所述6-氨基青霉素?zé)帷己胺、己酷 己酸己醋和節(jié)氯的摩爾比優(yōu)選為10 ;20 ;10