Aplidine及新抗腫瘤衍生物的合成方法、及其制備和使用方法
【專利說明】ApIidine及新抗腫瘤衍生物的合成方法、及其制備和使用 方法
[0001] 本申請為是申請日為2001年7月2日、申請?zhí)枮?00810183709. 4、發(fā)明名稱為 "Aplidine及新抗腫瘤衍生物的合成方法、及其制備和使用方法"的分案申請，該母案又是 申請日為2001年7月2日、申請?zhí)枮?1814701. 1(PCT/GB01/02901)、發(fā)明名稱為"Aplidine 及新抗腫瘤衍生物的合成方法、及其制備和使用方法"的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明提供aplidine及新抗腫瘤衍生物的合成方法、其制備和使用方法。
【背景技術(shù)】
[0003] Aplidine具有帶側(cè)鏈的環(huán)結(jié)構(gòu)，如下所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中：
X獨(dú)立為-CR2-、-〇-、-S-或-NR-，其中R獨(dú)立為H或選自下列的有機(jī)基團(tuán)：烷基、烯基、 芳基、芳烷基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物：雜環(huán)基、烷氧基、羥基、巰基、任 選被保護(hù)的氨基、胍基或鹵素基團(tuán)； X2獨(dú)立為CR、O (且R 2不存在）、S (且R 2不存在）或N，其中R獨(dú)立為H或選自下列的 有機(jī)基團(tuán)：烷基、烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物：雜環(huán)基、 烷氧基、羥基、巰基、任選被保護(hù)的氨基、胍基或鹵素基團(tuán)； Y是-(C0R'）nC0-，其中η是O或1，R'為選自下列的有機(jī)基團(tuán)：烷基、烯基、芳基、芳烷 基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物：雜環(huán)基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護(hù)的 氨基、胍基或鹵素基團(tuán)； X1S 〇 或 S ; Rp馬或R4各自獨(dú)立為H或選自下列的有機(jī)基團(tuán)：酰胺基RCONH-或?；鵕CO-，其中R 定義同上，烷基，烯基，芳基，芳烷基，及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物：雜環(huán)基、 烷氧基、羥基、疏基、任選被保護(hù)的氣基、狐基或鹵素基團(tuán)；并且當(dāng)\為N時(shí)，R R 2及R 4還 可以是-SO2R，其中R定義同上； 或者RdP R 2與X 2可形成任選N-取代的脯氨酸，該N-取代的脯氨酸aa8具有下式
其中R3獨(dú)立為H或選自RSO2_或?；鵕CO-的有機(jī)基團(tuán)，其中R定義同上，或者R3為烷 基、烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物：羰基、羥基、巰基、任選 被保護(hù)的氨基、胍基或鹵素基團(tuán)； 或者&和R 2與X 2可形成任選被一或多個(gè)R3取代的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基； 或者Rp R2、X2、R4和帶有R4的氮可形成被R 5進(jìn)行N-取代的氧雜二氮雜螺燒，其中R5 獨(dú)立為H或選自下列的有機(jī)基團(tuán)：RSO2-或?；鵕C0-，其中R定義同上，烷基，芳基，芳烷基， 及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物：羰基、烷氧基、羥基、巰基、氨基、胍基或鹵素 基團(tuán)； 或者aa8被選自下列的有機(jī)基團(tuán)取代：RS02-或酰基RCO,其中R定義同上，烷基，芳基， 芳烷基，及其被一或多個(gè)以下基團(tuán)取代的取代衍生物：羰基、烷氧基、羥基、巰基、氨基、胍基 或鹵素基團(tuán)。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中X是-NR-，其中R定義同上。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中X是-NH-或-NMe-。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中X是-NH-。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中X是-0-。
6. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Y是-COR' C0-，其中R'為烷基。
7. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為其藥學(xué)上可接受的鹽的形式。
8. -種制備具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段的方法：
該方法包括使Boc-D-allo-Ileu-OH與乙酸節(jié)醋的稀醇鋰鹽偶合。
9. 一種制備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的第一種反應(yīng)物：
與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合：
得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段，
其中X選自_〇-和-NH-;其中R是胺保護(hù)基；并且其中R是羥基保護(hù)基。
10. -種制備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結(jié)構(gòu)的第一種反應(yīng)物：
與以下結(jié)構(gòu)的第二種反應(yīng)物偶合：
得到具有以下結(jié)構(gòu)的didemnin片段，
其中X選自-〇_、-NMe和-NH-;其中R是胺保護(hù)基；以及其中R是H。
【專利摘要】本發(fā)明涉及Aplidine及新抗腫瘤衍生物的合成方法、及其制備和使用方法。本發(fā)明提供aplidine衍生物及合成方法。所述化合物由下式表示：其中各種符號的含義在說明書中描述。
【IPC分類】C07K5-02, C07C269-06, C07K1-06, C07K5-083, C07K7-02, C07K5-023, A61P35-00, A61K38-00, C07C271-22, C07K5-062
【公開號】CN104650177
【申請?zhí)枴緾N201410805461
【發(fā)明人】I.羅德里古滋, C.珀蘭科, F.丘瓦斯, P.曼德滋, C.丘瓦斯, P.加勒戈, S.蒙特, I.曼扎納雷斯
【申請人】法馬馬有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2001年7月2日
【公告號】CA2414609A1, CA2414609C, CN1449408A, DE60133817D1, DE60133817T2, EP1294747A2, EP1294747B1, US7348310, US7678765, US20040097413, US20080009435, WO2002002596A2, WO2002002596A3