四唑化合物的脫保護(hù)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及四唑化合物的脫保護(hù)方法，該四唑化合物可用作血管緊張素II受體 阻斷劑的中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯沙坦鉀、繳沙坦、奧美沙坦醋（olmesartanmedoxomil)、坎地沙坦西醋 (candesartancilexetil)、替米沙坦和厄貝沙坦等可用作血管緊張素II受體阻斷劑。
[0003] 作為這些化合物的制造方法，例如，已知J.Org.Chem.，1994,第59卷，第6391~ 6394頁（非專利文獻(xiàn)1)中描述的制造方法為氯沙坦的合成方法，已知Org.ProcessRes. Dev.，2007,第11卷，第892~898頁（非專利文獻(xiàn)2)中描述的制造方法為纈沙坦的合成 方法，還已知J.Med.Chem.，1993,第36卷，第3371~3380頁（非專利文獻(xiàn)3)描述的制 造方法為厄貝沙坦的合成方法。
[0004] 作為奧美沙坦的制造方法，已知日本特公平7-121918號公報（專利文獻(xiàn)1)、日本 特開2010-505926號公報（專利文獻(xiàn)2)和W0 2004/085428 (專利文獻(xiàn)3)等中描述的制造 方法。
[0005]另外，作為聯(lián)苯化反應(yīng)的常規(guī)方法，例如，已知Chem.Lett.，2008,第37卷，第9 期，第994~995頁（非專利文獻(xiàn)4)中描述的方法，以及Tetrahedron, 2008，第64卷， 第 6051 ~6059 頁（非專利文獻(xiàn) 5)、AngewandteChemieInternationalEdition, 2009， 第48卷，第9792~9827頁（非專利文獻(xiàn)6)和WO2011/061996 (專利文獻(xiàn)4)中描述的 方法。
[0006] [文獻(xiàn)列表]
[0007] [專利文獻(xiàn)]
[0008] 專利文獻(xiàn)1 :日本特公平7-121918號公報
[0009] 專利文獻(xiàn)2 :日本特開2010-505926號公報
[0010] 專利文獻(xiàn) 3 :W0 2004/085428
[0011] 專利文獻(xiàn) 4 :W0 2011/061996
[0012] [非專利文獻(xiàn)]
[0013] 非專利文獻(xiàn) 1 :J.Org.Chem.，1994,第 59 卷，第 6391 ~6394 頁
[0014] 非專利文獻(xiàn) 2 :0rg.ProcessRes.Dev.，2007,第 11 卷，第 892 ~898 頁
[0015] 非專利文獻(xiàn) 3 :J.Med.Chem.，1993,第 36 卷，第 3371 ~3380 頁
[0016] 非專利文獻(xiàn)4 :Chem.Lett.，2008,第37卷，第9期，第994~995頁
[0017] 非專利文獻(xiàn) 5 :Tetrahedron, 2008，第 64 卷，第 6051 ~6059 頁
[0018] 非專利文獻(xiàn) 6:AngewandteChemieInternationalEdition, 2009，第 48 卷，第 9792 ~9827 頁

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 技術(shù)問題
[0020] 由于現(xiàn)有技術(shù)的上述制造方法需要昂貴的金屬化合物，且包括多個反應(yīng)步驟，因 而需要開發(fā)更為經(jīng)濟的制造方法。
[0021] 本發(fā)明涉及一種能夠在經(jīng)濟的且適于工業(yè)化生產(chǎn)的條件下使四唑化合物脫保護(hù) 的方法，該四唑化合物可用作血管緊張素II受體阻斷劑的中間體，并且本發(fā)明目的在于提 供血管緊張素II受體阻斷劑的新型制備方法。
[0022] 技術(shù)方案
[0023] 本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了大量的研宄來嘗試解決上述問題，并發(fā)現(xiàn)通過使用金屬催化 劑和堿土金屬鹽，或者通過與特定量的Bransted酸（布朗斯臺德酸）反應(yīng)，可以在經(jīng)濟的且 適于工業(yè)化生產(chǎn)的條件下，使可用作血管緊張素II受體阻斷劑的中間體的四唑化合物脫 保護(hù)，并且可以制造血管緊張素II受體阻斷劑，并由此完成了本發(fā)明。
[0024] 因此，本發(fā)明涉及以下技術(shù)方案。
[0025] [1]由式[3]表示的化合物或其鹽（也稱作化合物[3])、或者由式[4]表示的化 合物或其鹽（也稱作化合物[4])的制造方法（下文也稱作"制造方法1"）：
[0026]
【主權(quán)項】
1. 一種由式[3]表示的化合物或其鹽、或者由式[4]表示的化合物或其鹽的制造方 法：
其中R1為各自可選地具有取代基的烷基、芳烷基或芳基，
其中，符號的定義如上， 所述方法包括：（i)還原由式[1]表示的化合物或其鹽、或者由式[2]表示的化合物或 其鹽：
其中R1的定義如上，R2各自為烷基、烷氧基或硝基，或者兩個烷氧基可選地連接形成亞 烷基二氧基，并且P為O~5的整數(shù)，
其中各符號的定義如上， 所述還原在金屬催化劑和堿土金屬鹽的存在下進(jìn)行，或者 (ii)將由式[1]表示的化合物或其鹽或者由式[2]表示的化合物或其鹽與相對于化合 物[1]或化合物[2]為0. 1當(dāng)量~50當(dāng)量的Bransted酸反應(yīng)。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述金屬催化劑由堿土金屬鹽負(fù)載。
3. -種由式[23]表示的化合物或其鹽的制造方法：
所述方法包括： 1)在堿的存在下將由式[11]表示的化合物或其鹽與由式[15]表示的化合物或其鹽反 應(yīng)，以生成由式[16]表示的化合物或其鹽：
其中，R2各自為烷基、烷氧基或硝基，或者兩個烷氧基可選地連接形成亞烷基>氧基，P 為O~5的整數(shù)，并且X2為鹵原子，
其中，R9為羧基保護(hù)基團，
其中，各符號的定義如上； 2) (i)在金屬催化劑和堿土金屬鹽的存在下還原由式[16]表示的化合物或其鹽，或 者（ii)將由式[16]表示的化合物或其鹽與相對于化合物[16]為0. 1當(dāng)量~50當(dāng)量的 Brensted酸反應(yīng)，以生成由式[17]表示的化合物或其鹽：
其中，符號的定義如上； 3) 將由式[17]表示的化合物或其鹽與由式[18]表示的化合物在堿的存在下反應(yīng)，以 生成由式[19]表示的化合物或其鹽， 式[18] :Tr-X，其中Tr為三苯甲基并且X為鹵原子，
其中，符號的定義如上； 4) 除去由式[19]表示的化合物或其鹽的R9,以生成由式[20]表示的化合物或其鹽： 其中，符號的定義如上
5) 將由式[20]表示的化合物或其鹽與由式[21]表示的化合物反應(yīng)，以生成由式[22] 表示的化合物或其鹽，
其中，符號的定義如上；和 6) 除去由式[22]表示的化合物或其鹽的三苯甲基。
4. 一種由式[28]表示的化合物或其鹽的制造方法：
所述方法包括： 1)將由式[11]表示的化合物或其鹽與由式[24]表示的化合物或其鹽反應(yīng)，以生成由 式[25]表示的化合物或其鹽，
其中，R2各自為烷基、烷氧基或硝基，或者兩個烷氧基可選地連接形成亞烷基>氧基，P 為O~5的整數(shù)，并且X2為鹵原子，
其中，符號的定義如上；和 2-A)使用還原劑還原由式[25]表示的化合物或其鹽，以生成由式[26]表示的化合物 或其鹽：
其中，符號的定義如上， 并且（i)在金屬催化劑和堿土金屬鹽的存在下進(jìn)一步還原由式[26]表示的化合物或 其鹽，或者（ii)將由式[26]表示的化合物或其鹽與相對于由式[26]表示的化合物或其鹽 為0. 1當(dāng)量~50當(dāng)量的Bransted酸反應(yīng)， 或者 2-B) (i)在金屬催化劑和堿土金屬鹽的存在下還原由式[25]表示的化合物或其鹽，或 者（ii)將由式[25]表示的化合物或其鹽與相對于由式[25]表示的化合物或其鹽為0. 1 當(dāng)量~50當(dāng)量的Branstcd酸反應(yīng)，以生成由式[27]表示的化合物或其鹽：
并使用還原劑進(jìn)一步還原由式[27]表示的化合物或其鹽。
5. -種由式[35]表示的化合物或其鹽的制造方法： 所述方法包括：
1)將由式[11]表示的化合物或其鹽與由式[29]表示的化合物或其鹽反應(yīng)，以生成由 式[30]表示的化合物或其鹽：
其中，R2各自為烷基、烷氧基或硝基，或者兩個烷氧基可選地連接形成亞烷基>氧基，P 為0~5的整數(shù)，并且X2為鹵原子，
其中，Rltl為羧基保護(hù)基團，
其中，各符號的定義如上； 2-A) (i)在金屬催化劑和堿土金屬鹽的存在下還原由式[30]表示的化合物或其鹽，或 者（ii)將由式[30]表示的化合物或其鹽與相對于由式[30]表示的化合物或其鹽為0. 1 當(dāng)量~50當(dāng)量的Bransted酸反應(yīng)，以生成由式[31]表不的化合物或其鹽：
其中，符號的定義如上； 3- A)將由式[31]表示的化合物或其鹽與由式[32]表示的化合物反應(yīng)，以生成由式 [33]表示的化合物或其鹽， 式[32] :CH3CH2CH2CH2C〇-X3,其中 X3為離去基團，
其中，符號的定義如上； 4- A)除去由式[33]表示的化合物或其鹽的Rltl;或者 2- B)將由式[30]表示的化合物或其鹽與由式[32]表示的化合物或其鹽反應(yīng)，以生成 由式[34]表示的化合物或其鹽：
其中，各符號的定義如上；和 3- B) (i)在金屬催化劑和堿土金屬鹽的存在下還原由式[34]表示的化合物或其鹽以 除去R1(l，或者（ii)將由式[34]表示的化合物或其鹽與相對于由式[34]表示的化合物或 其鹽為0. 1當(dāng)量~50當(dāng)量的Bransted酸反應(yīng)，以除去R1(l。
6. -種由式[38]表示的化合物或其鹽的制造方法：
所述方法包括： 1)將由式[11]表示的化合物或其鹽與由式[36]表示的化合物或其鹽反應(yīng)，以生成由 式[37]表示的化合物或其鹽，
其中，R2各自為烷基、烷氧基或硝基，或者兩個烷氧基可選地連接形成亞烷基>氧基，P 為0~5的整數(shù)，并且X2為鹵原子，
其中，符號的定義如上；和 2) (i)在金屬催化劑和堿土金屬鹽的存在下進(jìn)一步還原由式[37]表示的化合物或其 鹽，或者（ii)將由式[37]表示的化合物或其鹽與相對于由式[37]表示的化合物或其鹽為 〇. 1當(dāng)量~50當(dāng)量的Brcmsted酸反應(yīng)。
7. -種由式[47]表示的化合物或其鹽的制造方法：
所述方法包括： Ι-Α-i)將由式[11]表示的化合物或其鹽與由式[39]表示的化合物或其鹽反應(yīng)，以生 成由式[40]表示的化合物或其鹽：
其中，R2各自為烷基、烷氧基或硝基，或者兩個烷氧基可選地連接形成亞烷基>氧基，P 為O~5的整數(shù)，并且X2為鹵原子，
其中，Rn為羧基保護(hù)基團，并且R 12為氨基保護(hù)基團，
其中，各符號的定義如上； Ι-Α-ii)除去由式[40]表示的化合物或其鹽的R12,以生成由式[41]表示的化合物或 其鹽：
其中，各符號的定義如上； Ι-Α-iii)還原由式[41]表示的化合物或其鹽，以生成由式[42]表示的化合物或其 鹽：
其中，各符號的定義如上； Ι-Α-iv)將由式[42]表示的化合物或其鹽與四乙氧基甲烷反應(yīng)；或者 1-B)將由式[11]表示的化合物或其鹽與由式[49]表示的化合物反應(yīng)，以生成由式 [43]表示的化合物或其鹽，
其中，R2各自為烷基、烷氧基或硝基，或者兩個烷氧基可選地連接形成亞烷基>氧基，P 為O~5的整數(shù)，并且X2為鹵原子，
其中，符號的定義如上，
其中，各符號的定義如上； 2)除去由式[43]表示的化合物或其鹽的R11，以生成由式[44]表示的化合物或其鹽：
其中，符號的定義如上； 3) 將由式[44]表示的化合物或其鹽與由式[45]表示的化合物或其鹽反應(yīng)，以生成由 式[46]表示的化合物或其鹽，
其中，X4為離去基團或羥基，
其中，符號的定義如上；和 4) (i)在金屬催化劑和堿土金屬鹽的存在下還原由式[46]表示的化合物或其鹽，或者 (ii)將由式[46]表示的化合物或其鹽與相對于由式[46]表示的化合物或其鹽為0. 1當(dāng) 量~50當(dāng)量的Branstcd酸反應(yīng)。
8. -種由式（48)表示的化合物或其鹽： 一 ? Q
其中，R2各自為烷基、烷氧基或硝基，或者兩個烷氧基可選地連接形成亞烷基>氧基，P 為O~5的整數(shù)，并且R13為
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種使四唑化合物脫保護(hù)的方法，該四唑化合物可用作血管緊張素II受體阻斷劑的中間體，并且本發(fā)明提供血管緊張素II受體阻斷劑的新型制備方法。本發(fā)明提供了由式[3]或[4]表示的化合物或其鹽的制造方法，所述方法包括(i)在金屬催化劑和堿土金屬鹽的存在下還原由式[1]或[2]表示的化合物或其鹽，或者(ii)將該化合物與特定量的酸反應(yīng)，其中，各符號如本說明書中所定義。
【IPC分類】C07B61-00, C07D403-10, C07D405-14, C07D257-04
【公開號】CN104662008
【申請?zhí)枴緾N201380049732
【發(fā)明人】關(guān)雅彥
【申請人】株式會社Api
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年9月26日
【公告號】EP2902385A1, US20150239854, WO2014051008A1