治療實體瘤的手段和方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及在癌癥患者中治療實體癌腫瘤，尤其是彌散性實體癌腫瘤的手段和相 應(yīng)的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 需要為患彌散性癌癥的患者開發(fā)新型且有效的抗癌藥物。用于實體瘤的藥物開發(fā) 與歸因于3-D腫瘤組織中復(fù)雜生物物理和代謝情況的特定問題相關(guān)聯(lián)，所述3-D腫瘤組織 可能難以在實驗性體外系統(tǒng)中模擬。已知缺氧和營養(yǎng)物的受限擴散導(dǎo)致靜息和對傳統(tǒng)抗癌 劑及放射治療的抗性。此外，抗癌藥物必需能夠穿透進入腫瘤實質(zhì)，以有毒濃度接觸癌細(xì) 胞。一些臨床應(yīng)用于治療實體瘤的藥物顯示進入3-D腫瘤塊的穿透性較差，這也許是其功 效有限的原因之一。多細(xì)胞球體（MCS)模擬人實體瘤優(yōu)于2-D單層培養(yǎng)物，并且因此比單 層培養(yǎng)物更適用于篩選在實體瘤上有活性的藥物。
[0004] 細(xì)胞死亡通常細(xì)分為三種細(xì)胞死亡類型：凋亡（I型）、自噬性細(xì)胞死亡（II型）和 壞死（III型）。凋亡由胱冬酶活化介導(dǎo)。自噬是一種用于長壽細(xì)胞蛋白和受損細(xì)胞器降解 的進化上保守機制。自噬的主要特征是自噬體的形成。自噬體的形成需要III類磷脂?；?醇-3激酶的活化，并且還依賴兩個泛素樣綴合系統(tǒng)（Atg-Atgl2和Atg8)。自噬在營養(yǎng)缺失 情況中保護細(xì)胞，而當(dāng)自噬受到抑制時細(xì)胞經(jīng)歷凋亡。在胱冬酶抑制狀況下的細(xì)胞死亡過 程中也觀察到自噬的形態(tài)學(xué)特征。
[0005] 發(fā)明目的
[0006] 本發(fā)明的首要目的是提供實體癌腫瘤的有效治療手段。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的是提供采用該手段的治療方法。
[0008] 本發(fā)明的其他目的將通過以下
【發(fā)明內(nèi)容】
、以附圖形式說明的多個優(yōu)選實施方式和 所附權(quán)利要求書而顯見。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明公開了一種有效治療實體癌腫瘤的手段。該手段是通式I的化合物，其中 R是由直鏈或支鏈烷基取代的亞甲基或甲基或H，!?1選自下組：HAi-C；直鏈或支鏈烷 基、甲氧基、甲氧基取代有1至3個氟、鹵素；R2是H或C直鏈或支鏈烷基；X是CH或N; Y是CH或N;如果R1是H或CfC4烷基，R2是H或C「C4直鏈或支鏈烷基，X是N且Y是N， 則R不包括H或甲基。
[0010]
【主權(quán)項】
1. 通式I的細(xì)胞毒性化合物，其中R是由C ^仏直鏈或支鏈烷基取代的亞甲基或甲基 或H，R1選自下組：H、C ^仏直鏈或支鏈烷基、甲氧基、甲氧基取代有1至3個氟、鹵素；R2是 H或者C1-C4直鏈或支鏈烷基；X是CH或N ;Y是CH或N ;如果R 1是H或C「C4烷基，R2是H 或者C1-C4直鏈或支鏈烷基，X是N且Y是N，則R不包括H或甲基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是H。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，所述化合物選自下組：R = H，R 1I 6-CH 3, R2= H，X和 Y = CH ;R = CH2C(CH3)3, R1= 6-CH3, R2= H，X和 Y = N ;R = CH2CH3, R1= 6-CH3, R2= H，X 和 Y = N0
4. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物，在未被R 1取代的單-、雙-或三-氮雜咔唑基的 6、7、8或9位之一上還被(^-(；直鏈或支鏈烷基取代。
5. 如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物的順式、反式異構(gòu)體的混合物。
6. 如權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、鹽/溶劑復(fù)合物、金屬 復(fù)合物、溶劑復(fù)合物或前藥，所述金屬復(fù)合物排除帶Fe 2+、Fe'和/或Co2+的金屬復(fù)合物。
7. 權(quán)利要求6所述的藥學(xué)上可接受的鹽，選自鹽酸鹽和二鹽酸鹽。
8. 包含權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的運載體的藥物組合物。
9. 權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物或權(quán)利要求8所述的藥物組合物在治療人實體 癌腫瘤中的用途。
10. 權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物或權(quán)利要求8所述的藥物組合物聯(lián)同自噬抑 制劑在治療人實體癌腫瘤中的用途。
11. 一種治療人實體癌腫瘤的方法，所述方法包括給予此人藥學(xué)上有效劑量的權(quán)利要 求1-7中任一項所述的化合物或權(quán)利要求8所述的藥物組合物。
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，所述方法包括聯(lián)合給予自噬抑制劑與權(quán)利要求1-7中 任一項所述的化合物或權(quán)利要求8所述的藥物組合物。
13. 如權(quán)利要求10所述的用途或權(quán)利要求12所述的方法，所述自噬抑制劑選自下組： 氯喹、羥氯喹、3-甲基腺嘌呤、腺苷、巴佛洛霉素 Al、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷、渥曼青霉 素、長春堿。
【專利摘要】在通式I的細(xì)胞毒性化合物中，R是由C1-C4直鏈或支鏈烷基取代的亞甲基、甲基或H，R1選自下組：H、C1-C4直鏈或支鏈烷基、甲氧基、甲氧基取代有1至3個氟、鹵素；R2是H或者C1-C4直鏈或支鏈烷基；X是CH或N；Y是CH或N。
【IPC分類】A61P35-00, C07D471-04, A61K31-4439
【公開號】CN104662022
【申請?zhí)枴緾N201380049080
【發(fā)明人】S·林德
【申請人】威沃路克斯股份公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年9月17日
【公告號】CA2884832A1, EP2900667A1, US20150259349, WO2014046589A1