[0162] X21 選自Glu、Lys和Ser;
[0163] X24 選自Lys、Ser、Glu和Ala;
[0164] X25 選自Arg、Lys、His、lie、Leu、Ala、Met、Cys、Asn、Val、Ser、Glu、Asp、Gin、Thr 和（p)Tyr;
[0165] X28選自Ser、Lys和Glu，或者不存在；
[0166] X29選自Ser和Ala，或者不存在；前提是Z并非選自：
[0167] HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEST;以及
[0168] HSQGTFTSDYSKYLESRRAKEFVEWLEST。
[0169] 本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及具有式I的化合物：
[0170] Ri-Z-R2 (I)
[0171] 或者其可藥用鹽或溶劑合物；
[0172] 其中
[0173] R1是氫、Ch烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲?；蛉阴；?；
[0174] R2是-0H或-NH2;以及
[0175] Z是衍生自式la序列的氨基酸序列：
[0176] His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-A rg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Glu-Asn-Thr (la)
[0177] 并且還包含如下僅在選自2、3、9、10、15、16、17、20、21、24、28和29的氨基酸序列 位置（用X表示）處的至少4個(gè)氨基酸替換或缺失：
[0178] X2 選自Aib和Ala;
[0179] X3 選自His和Pro;
[0180] X9 是Glu;
[0181] X10 選自N-Me-Tyr和N-Me-DTyr;
[0182] X15 是Glu;
[0183] X16 選自Aib、Lys、Glu、Leu、Val、DVal、Phe、His、Arg、Pro、DPro、N-Me-Ser和 N-Me-DSer；
[0184] X17 選自Ala和Ser;
[0185] X20 選自Glu和Lys;
[0186] X21 選自Glu、Lys和Ser;
[0187] X24 選自Lys、Ser、Glu和Ala;
[0188] X25 選自Arg、Lys、His、lie、Leu、Ala、Met、Cys、Asn、Val、Ser、Glu、Asp、Gin、Thr 和（p)Tyr;
[0189] X28選自Ser和Lys，或者不存在；
[0190] X29選自Ser和Ala，或者不存在；
[0191] 前提是Z并非選自：
[0192] HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEST;以及
[0193] HSQGTFTSDYSKYLESRRAKEFVEWLEST。
[0194] 在一些實(shí)施方案中，在選自式I化合物之2、3、4、9、10、15、16、17、20、21、24、28和 29的氨基酸序列位置（用X表示）處的至少4個(gè)氨基酸的替換或缺失如下：
[0195] X2 選自Aib和Ala;
[0196]X3 選自His和Pro、Dab(Ac)、Dap(Ac)和Gin(Me);
[0197] X4 是DAla;
[0198] X9 是Glu;
[0199] X10 選自Val、Leu、N-Me-Tyr和N-Me-DTyr;
[0200] X15 是Glu;
[0201] X16 選自Aib、Lys、Glu、Leu、Val、Phe、His和Arg;
[0202] X17 選自Ala和Ser;
[0203] X20 選自Glu和Lys;
[0204] X21 選自Glu、Lys和Ser;
[0205] X24 選自Lys、Ser、Glu和Ala;
[0206] X28選自Ser、Glu和Lys，或者不存在；
[0207] X29選自Ser和Ala，或者不存在。
[0208] 在一些實(shí)施方案中，至少4個(gè)氨基酸的替換或缺失在選自式I化合物之2、3、4、10、 15、16、17、20、21、24、28和29的氨基酸序列位置（用X表示）處，并且如下：
[0209] X2 是Ala;
[0210] X3 是Dab(Ac)和Gin(Me);
[0211] X4 是DAla;
[0212] X10 選自Leu 和 Val;
[0213] X15 是Glu;
[0214] X16 選自Aib、Lys、Glu、Leu和Val;
[0215] X17 是Ala;
[0216] X20 選自Glu 和 Lys;
[0217] X21 選自Glu 和 Ser;
[0218] X24 選自Lys、Ser和Glu;
[0219] X28 選自Ser、Glu和Lys;
[0220] X29是Ala，或者不存在。在一些實(shí)施方案中，X3選自Dab(Ac)和Gin(Me).
[0221] 在一些實(shí)施方案中，至少4個(gè)氨基酸的替換或缺失在選自式I化合物之2、3、4、16、 17、20、21、24、28和29的氨基酸序列位置（用X表示）處，并且如下：
[0222] X2 是Ala;
[0223] X3 是Dab(Ac)、Dap(Ac)、Gin(Me)或His;
[0224] X4 是DAla;
[0225] X16 選自Aib、Lys、Glu;
[0226] X17 是Ala;
[0227] X20 選自Glu和Lys;
[0228] X21 選自Glu和Ser;
[0229] X24 選自Lys、Ser和Glu;
[0230] X28 選自Ser、Glu和Lys;
[0231] X29是Ala，或者不存在。
[0232] 在一些實(shí)施方案中，X17是Ala。
[0233] 在一些實(shí)施方案中，X25選自Arg、His或Lys。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物 可包含在25位的替換，例如W02011/117417中描述的那些，其通過引用并入本文。但是，25 位的這些替換在本發(fā)明中未必獲得胰高血糖素類似物的提高的物理穩(wěn)定性。
[0234] 在一些實(shí)施方案中，X27選自Ser、Lys、Glu和Asp。在一些實(shí)施方案中，X27選自： Glu和Asp。在一些實(shí)施方案中，X27是Glu。
[0235] 在一些實(shí)施方案中，X28和/或X29可以是上文所公開的那些以外的氨基酸殘基。 在一些實(shí)施方案中，替換可以是親水替換（例如，Arg、Lys、Asn、His、Gln、Asp、Ser或Glu)。 在一些實(shí)施方案中，X28和/或X29可以選自：6111、六8口、1^8、六找、361'、1^11、六13和617。在 一些實(shí)施方案中，X28是Glu或Asp。在一些實(shí)施方案中，X29是Glu或Asp。在一些實(shí)施方 案中，X28是Glu，并且X29是Glu。
[0236] 在一些實(shí)施方案中，X17是Ala，并且X27是Glu。在一些實(shí)施方案中，X20是Glu， 并且X27是Glu。在一些實(shí)施方案中，X17是Ala，X20是Glu，并且X27是Glu。在一些實(shí)施 方案中，X16是Aib，并且X27是Glu。在一些實(shí)施方案中，X16是Aib，X21是Ser，并且X27 是Glu。在一些實(shí)施方案中，X16是Aib，X21是Ser，X27是Glu，并且X28是Ser。
[0237] 除了用選自His、Pro、Dab(Ac)和Gin(Me)的氨基酸殘基替換式la中3位的氨基 酸殘基（X3)的可能性之外，也可以用谷氨酰胺類似物替換3位，所述谷氨酰胺類似物通常 是非天然氨基酸（即，不是天然存在于哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)中的氨基酸），例如Dap(Ac)[即，X3 =Dap(Ac)]。但是，在本文提供的所有定義中，本發(fā)明還包括其中X3不允許是Dap(Ac)的 用相同通式限定的化合物。
[0238] 在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，Z選自：
[0239]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有式I的化合物： R1-Z-R2 (I) 或者其可藥用鹽或溶劑合物； 其中 R1是氫、C η烷基、乙?；?、甲酰基、苯甲?；蛉阴；?； R2是OH或NH2;以及 Z是衍生自式Ia序列的氨基酸序列： His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu- Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Glu-Asn-Thr (Ia) 并且還包含如下僅在選自2、3、4、9、10、15、16、17、20、21、24、28和29的序列位置處的 至少4個(gè)氨基酸替換或缺失： X2選自Aib和Ala ; X3 選自 Hi s、Pro、Dab (Ac)、Dap (Ac)和 Gln (Me); X4 是 DAla ; X9 是 Glu ; XlO 選自 Val、Leu、N-Me-Tyr 和 N-Me-DTyr ; X15 是 Glu ; X16 選自 Aib、Lys、Glu、Leu、Val、DVal、Phe、His、Arg、Pro、DPro、N-Me-Ser 和 N-Me-DSer ； X17 選自 Ala 和 Ser ; X20 選自 Glu 和 Lys ; X21 選自 Glu、Lys 和 Ser ; X24 選自 Lys、Ser、Glu 和 Ala ; X28選自Ser和Lys和Glu，或者不存在； X29選自Ser和Ala，或者不存在；前提是Z并非選自： HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEST ;和 HSQGTFTSDYSKYLESRRAKEFVEWLEST。
2. 具有式I的化合物： R1-Z-R2 (I) 或者其可藥用鹽或溶劑合物； 其中 R1是氫、C η烷基、乙?；?、甲?；?、苯甲?；蛉阴；? R2是OH或NH2;以及 Z是衍生自式Ia序列的氨基酸序列： His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Glu-Asn-Thr (Ia) 并且還包含如下僅在選自2、3、9、10、15、16、17、20、21、24、28和29的序列位置（用X 表示）處的至少4個(gè)氨基酸替換或缺失： X2選自Aib和Ala ; X3選自His和Pro ; X9 是 Glu ; XlO 選自 N-Me-Tyr 和 N-Me-DTyr ; X15 是 Glu ; X16 選自 Aib、Lys、Glu、Leu、Val、DVal、Phe、His、Arg、Pro、DPro、N-Me-Ser 和 N-Me-DSer ； X17 選自 Ala 和 Ser ; X20 選自 Glu 和 Lys ; X21 選自 Glu、Lys 和 Ser ; X24 選自 Lys、Ser、Glu 和 Ala ; X28選自Ser和Lys，或者不存在； X29選自Ser和Ala，或者不存在； 前提是Z并非選自： HSQGTFTSDYSKYLDSARAEDFVKWLEST ;和 HSQGTFTSDYSKYLESRRAKEFVEWLEST。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者其可藥用鹽或溶劑合