一種脲類(lèi)化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種脈類(lèi)化合物的制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 索拉非尼（Sorafenib)，化學(xué)名為；4-{4-巧-(4-氯-3-H氣甲基苯基）醜脈]苯 氧基}化巧-2-甲醜胺，其結(jié)構(gòu)如下式（I)所示；是一種多祀點(diǎn)抗腫瘤藥物，具有雙重的抗 腫瘤作用，可通過(guò)阻斷由RAF/MEK/E服介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增 殖，還可通過(guò)抑制VEGF和血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDG巧受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間 接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，是一種多激酶抑制劑；已經(jīng)被批準(zhǔn)W其對(duì)甲苯賴酸鹽形式用于 治療腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌等疾?。?br>[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種索拉非尼的制備方法，包括：固體4- (4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺 與溶解溶劑、水形成混合液，所得含水混合液在40°C -KKTC攪拌一段時(shí)間，然后去除水層， 得到化合物4- (4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的溶解溶劑混合液；然后混合液與 4-氯-3-三氟甲基-苯異氰酸酯反應(yīng)，得到索拉非尼。
2. 權(quán)利要求1所述的制備方法，還包括：4_氨基苯酚與第一種堿在N，N-二甲基乙酰 胺中反應(yīng)，得到含第一種堿的混合液，然后含第一種堿的混合液與N-甲基-4-氯-2-吡啶 甲酰胺在第二種堿存在下反應(yīng)，然后與水混合，析出固體，得到固體化合物4-(4-氨基苯氧 基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。
3. 權(quán)利要求1所述的制備方法，所述溶解溶劑為乙酸乙酯，乙酸異丙酯，丁酮，或其組 合。
4. 權(quán)利要求1所述的制備方法，每1克4- (4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺， 溶解溶劑的用量為5mL-20mL，水的用量為lmL-5mL。
5. 權(quán)利要求1所述的制備方法，含水混合液的攪拌溫度為50°C -70°C ;含水混合液的 攪拌時(shí)間為〇. 05小時(shí)-1小時(shí)。
6. 權(quán)利要求1所述的制備方法，化合物4- (4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺與 4-氯-3-三氟甲基-苯異氰酸酯的投料摩爾比為1:1-1:1. 5。
7. 權(quán)利要求1所述的制備方法，4- (4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的溶解溶 劑混合液與4-氯-3-三氟甲基-苯異氰酸酯反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50°C -90°C。
8. 權(quán)利要求1所述的制備方法，混合液與4-氯-3-三氟甲基-苯異氰酸酯反應(yīng)，反應(yīng) 完畢后，控制反應(yīng)體系的溫度為-KTC _30°C，攪拌析晶1小時(shí)-6小時(shí)，得到索拉非尼。
9. 權(quán)利要求2所述的方法，所述第一種堿為氫氧化鈉，第二種堿為碳酸鉀。
10. 權(quán)利要求2所述的方法，所述4-氨基苯酚與第一種堿的投料摩爾比為 1:1. 01-1:1. 2 ;N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺與第二種堿的投料摩爾比為1:0. 2-1:0. 7 ;第 一種堿的混合液與N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的反應(yīng)溫度為70°C -90°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種脲類(lèi)化合物的制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域；具體涉及索拉非尼的制備方法，所述方法包括將4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺固體與溶劑、水形成混合液，攪拌后除去水層，再與4-氯-3-三氟甲基-苯異氰酸酯反應(yīng)，制得目標(biāo)產(chǎn)物索拉非尼。所述方法通過(guò)將反應(yīng)物與水混合，能夠除去堿，避免雜質(zhì)的產(chǎn)生，從而得到高純度的產(chǎn)物；且操作簡(jiǎn)單，易于控制；適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D213-81
【公開(kāi)號(hào)】CN104672129
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410685347
【發(fā)明人】李東明, 王小江
【申請(qǐng)人】廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2014年11月25日