阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及治療II型糖尿病的藥物阿格列汀的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種困擾全球的慢性病，目前全世界約有2. 3億病人，估計(jì)到2025年糖 尿病病人數(shù)目將增加到3億，II型糖尿病多在35~40歲之后發(fā)病，占糖尿病病人90% W 上，隨著生活水平的提高兒童中的發(fā)病率近年也有升高的趨勢(shì)。
[0003] 苯甲酸阿格列?。ˋlogliptin benzoate),化學(xué)名稱為；2-[[6-[(3時(shí)-3-氨 基-1-脈巧基]-3, 4-二氨-3-甲基-2, 4-二氧代-U2H)-嚼巧基]甲基]苯甲膳苯甲酸 鹽，是日本化keda公司研發(fā)的絲氨酸蛋白酶二膚基膚酶IV值PP-IV)抑制劑，能維持體內(nèi)膜 高血糖素樣膚1 (glucagon-1化e peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促膜島素多膚佑IP) 的水平，促進(jìn)膜島素的分泌，從而發(fā)揮降糖療效。2010年4月獲得日本厚生勞動(dòng)省的上市批 準(zhǔn)。
[0004] DPP-IV是由766個(gè)氨基酸組成的銷在細(xì)胞膜上的跨膜蛋白質(zhì)分子，在血漿和很多 組織的細(xì)胞上廣泛存在，淋己細(xì)胞表面存在的DPP-IV被稱為CD26,在免疫系統(tǒng)中起著重要 作用。DPP-IV是體內(nèi)外促使GLP-1降解失活的主要關(guān)鍵酶之一，該酶能通過水解GLP-1的 N端第2位丙氨酸致使其失活，所W抑制該酶后可W提高GLP-1濃度，促使膜島細(xì)胞產(chǎn)生膜 島素，同時(shí)降低膜高血糖素濃度。
[0005] DPP-IV抑制劑口服生物利用度高，與注射劑相比大大提高了病人的依從性，另外 DPP-IV抑制劑可使內(nèi)源性GLP-1和其他促膜島素激素保持在生理水平，促進(jìn)膜島素分泌， 降低血糖并且能避免低血糖、服胖等并發(fā)癥，因此該類藥物非常適合II型糖尿病的早期治 療。
[0006] 阿格列?。ˋlogliptin)高度選擇性地顯著抑制DPP-IV，延緩GLP-1的滅活。GLP-1 有助于改善膜島目細(xì)胞功能，增加膜島素分泌。到目前為止，Alogliptin可用于下列血糖 控制不好的II型糖尿病患者：單純飲食和運(yùn)動(dòng)療法治療者，可單獨(dú)使用Alogliptin ;飲食 和運(yùn)動(dòng)療法及a -葡萄糖巧酶抑制劑（a -glucosidase inhibitor)或喔哇焼二麗類治療 者，可加用Alogliptin。Alogliptin具有很強(qiáng)的祀向特異性，在病人血糖正常時(shí)該藥沒有 活性，不會(huì)導(dǎo)致低血糖。
[0007] Alogliptin對(duì)于II型糖尿病病人耐受性良好，無劑量限制性毒性，在多劑量給藥 時(shí)未出現(xiàn)藥物蓄積現(xiàn)象，肝、腎功能不全病人亦無需調(diào)整劑量且藥動(dòng)學(xué)結(jié)果也不受食物影 響，在研究中亦未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件和死亡的病例，也沒有病人因不良反應(yīng)而中途退 出。在已發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)中，最常見的為頭痛，此外還有便秘和低血糖。
[0008] 申請(qǐng)?zhí)枮?00480042457. 3的中國專利申請(qǐng)"二膚基膚酶抑制劑"公開的阿格列汀 合成方法中，使用碳酸氨軸-甲醇作為反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑。劉昭文等公開了一種苯甲酸 阿格列汀的合成工藝(海峽藥學(xué)，2011年第23卷第9期，苯甲酸阿格列汀的合成)，其中使用 H正下胺-正下醇作為反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑，H正下胺是液態(tài)的，反應(yīng)完成后不易從反應(yīng) 系統(tǒng)中除去。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)完全、收率高的阿格列汀及苯甲酸阿格列汀制備 方法。
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿格列汀制備方法，將2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧 啶-1-基甲基）芐腈和（R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽在室溫下與異丙醇混合，然后在攪拌下加 入無水碳酸鈉或碳酸鉀，加熱至50~70°C反應(yīng)，反應(yīng)完全后熱過濾，收集濾液，減壓蒸干得 阿格列汀固體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿格列汀制備方法，其特征在于，反應(yīng)物2-(6-氯-3-甲 基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）芐腈和（R) -3-氨基哌啶二鹽酸鹽的質(zhì) 量比為80~120 : 50~105。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿格列汀制備方法，其特征在于，每80~120g2-(6-氯-3-甲 基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）芐腈添加400~600mL異丙醇和140~ 160g無水碳酸鈉或碳酸鉀。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿格列汀制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為60°C，反應(yīng)時(shí)間 20 ~30h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿格列汀制備方法，其特征在于，熱過濾后，用異丙醇淋洗濾 餅，淋洗液與濾液合并進(jìn)行蒸干。
6. -種苯甲酸阿格列汀的制備方法，包括以下步驟： 1) 將2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）芐腈和 (R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽在室溫下與異丙醇混合，然后在攪拌下加入無水碳酸鈉或碳酸 鉀，加熱至50~70°C反應(yīng)，反應(yīng)完全后熱過濾，收集濾液，減壓蒸干得阿格列汀固體； 2) 將步驟1)得到的阿格列汀固體加熱溶于無水乙醇，然后加入活性炭回流20~ 40min ;熱過濾，得淺黃色澄清溶液；將該溶液加熱至回流，降溫至低于沸點(diǎn)2~:TC，加入苯 甲酸，熱溶解；再降至室溫，析出固體；在室溫下攪拌15~20小時(shí)；過濾收集固體，洗滌，干 燥，得苯甲酸阿格列汀固體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟1)反應(yīng)物2-(6-氯-3-甲 基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）芐腈和（R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的 質(zhì)量比為80~120 : 50~105;每80~120g2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二 氫-2H-嘧啶-1-基甲基）芐腈添加400~600mL異丙醇與40~160g無水碳酸鈉或碳酸 鉀。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟1)反應(yīng)溫度為60°C，反應(yīng)時(shí)間 20 ~30h。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟2)每150g阿格列汀加熱溶于 600~SOOmL無水乙醇中；用活性炭吸附脫色后熱過濾，過濾液加熱至低于沸點(diǎn)2~：TC狀 態(tài)下加入40~50g苯甲酸進(jìn)行溶解。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟2)收集的苯甲酸阿格列汀固體 用無水乙醇洗滌，然后在50~70°C鼓風(fēng)干燥。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制備方法。以碳酸鈉-異丙醇或者碳酸鉀-異丙醇作為反應(yīng)試劑和反應(yīng)溶劑，將2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）芐腈和（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng)得阿格列?。辉賹⒏窳型∪苡跓o水乙醇與苯甲酸反應(yīng)制得苯甲酸阿格列汀。該方法反應(yīng)完全，收率高，產(chǎn)品純度高，而且反應(yīng)試劑碳酸鈉或碳酸鉀是固體，反應(yīng)完成后通過過濾操作即可從反應(yīng)系統(tǒng)中除去，便于操作。
【IPC分類】C07D401-04, C07C63-08, C07C51-41
【公開號(hào)】CN104672210
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310628452
【發(fā)明人】易崇勤, 李學(xué)義, 馬德君, 郭欲曉, 鄭少輝
【申請(qǐng)人】北大方正集團(tuán)有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司, 北大醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集團(tuán)有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2013年11月29日