一類(lèi)含葡萄糖酰胺結(jié)構(gòu)的葡萄糖激酶活化劑及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及2型糖尿病的治療的藥物領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明設(shè)及對(duì)2型糖尿 病有治療作用的一類(lèi)含葡萄糖酷胺結(jié)構(gòu)的葡萄糖激酶活化劑、其制備方法，W及在醫(yī)藥上 的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病包含一系列綜合征，其特征為身體不能產(chǎn)生足夠的膜島素或正常使用膜島 素。大多糖尿病患者在臨床上可被劃分為膜島素依賴(lài)型糖尿?。↖DDM)或非膜島素依賴(lài)型 糖尿?。∟IDDM)。幾乎所有類(lèi)型的糖尿病都起因于膜島素分泌和血中濃度減少或組織對(duì)膜 島素的反應(yīng)降低（膜島素抵抗），該通常與和膜島素作用相反的激素（女口高血糖素）水平 升高有關(guān)。該些異常情況使碳水化合物、脂類(lèi)和蛋白代謝發(fā)生變化。該綜合征的標(biāo)志為高 血糖癥，其它并發(fā)癥可包括屯、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病變、腎病、皮膚病和胃輕擁。
[0003] 治療每種該種病癥的主要目標(biāo)是降低和控制血糖水平。在膜島素依賴(lài)性糖尿 ?。↖DDM)中，高血糖的降低可減少許多IDDM伴隨的并發(fā)癥的發(fā)生值i油etes Control and Complications Trial Research Group, New Elngland J. Med. ,1993, 329, 977-986)。 例如，通過(guò)高強(qiáng)度的膜島素治療嚴(yán)密控制血糖水平可使每個(gè)I孤M患者的機(jī)網(wǎng)膜病、腎 病和神經(jīng)病變的發(fā)生減少50% W上。該些發(fā)現(xiàn)與在I孤M和NI孤M中見(jiàn)到的病理學(xué)相 似性一起表明控制血糖水平可在NIDDM患者中產(chǎn)生類(lèi)似的益處（American Di油etes Association, Di油etes Care, 1998, 21, S88-90)。
[0004] 已經(jīng)嘗試了幾種治療高血糖癥的方法。I型糖尿病患者接受膜島素。在II型糖尿 病患者中，膜臟可分泌膜島素，但其量不足W克服內(nèi)在的膜島素抵抗疾病。給予藥物如二甲 雙孤、格列酬類(lèi)可至少部分緩和政島素抵抗，但該些藥物不能促進(jìn)膜島素分泌。據(jù)顯示，用 某些橫酷脈治療可通過(guò)影響離子通道來(lái)促進(jìn)膜島素分泌，但是，由該類(lèi)藥物引起的膜島素 不是葡萄糖依賴(lài)性的或甚至是葡萄糖敏感性的，該種治療實(shí)際上會(huì)增加明顯的低血糖癥的 風(fēng)險(xiǎn)。DPP-IV抑制劑，如GLP或GLP類(lèi)似物（如Exedin)，可通過(guò)腸促膜島素機(jī)制促進(jìn)cAMP 在0細(xì)胞中分泌，給予該種藥物可促進(jìn)膜島素W葡萄糖依賴(lài)性方式釋放。但是，即使采用 該些有效的治療，還是很難嚴(yán)密控制NIDMM患者的血糖水平使其符合美國(guó)糖尿病協(xié)、會(huì)所 推薦的指導(dǎo)方針。因此，非常需要可充分進(jìn)行血糖控制的新型治療方法。
[0005] 血糖控制的可能的方法包括提高葡萄糖從血液中的清除率和加快葡萄糖儲(chǔ)存或 利用的該率。葡萄糖通過(guò)特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入大多數(shù)細(xì)胞，其中葡萄糖在被己糖激酶催化 的反應(yīng)中被磯酸化形成葡萄糖-6-磯酸。在細(xì)胞中，葡萄糖-6-磯酸具有幾種命運(yùn)之一：通 過(guò)糖酵解途徑被降解，轉(zhuǎn)化為湯原，或通過(guò)戊糖磯酸途徑被氧化。
[0006] 葡萄糖激酶（GK)是四種類(lèi)型的哺乳動(dòng)物己糖激酶之一（己糖激酶IV)，在血糖穩(wěn) 定中起著重要的作用。葡萄糖激酶主要位于肝臟和膜臟0細(xì)胞中，其中所表達(dá)的有幾種類(lèi) 型的葡萄糖激酶；由于不同的剪接方式，該些類(lèi)型在15N未端氨基酸的序列不同，但它們的 酶性質(zhì)基本相同。葡萄糖激酶還在下丘腦的神經(jīng)元表達(dá)。
[0007] 與其它S種己糖激酶的酶活性不同（l、n、III)，它們?cè)谄咸烟菨舛菼mM W下就達(dá) 到飽和，而葡萄糖激酶對(duì)葡萄糖的Km為8mM，其接近于生理學(xué)葡萄糖水平巧ml)。因此，在 較低葡萄糖水平下，與在肝中相比，葡萄糖更快地在腦、肌肉和其它外用組織中利用一一通 過(guò)己糖轉(zhuǎn)化而不是葡萄糖激酶。在較高的葡萄糖水平下，如餐后或營(yíng)養(yǎng)過(guò)度時(shí)（餐后葡萄 糖水平可超過(guò)10-15mM)，葡萄糖激酶介導(dǎo)的葡萄糖代謝在肝臟和膜臟中加速進(jìn)行。此外，己 糖激酶I、II和III被高濃度的葡萄糖-6-磯酸抑制，葡萄糖利用率降低，而即使在高水平 的葡萄糖?磯酸下，葡萄糖激酶會(huì)繼續(xù)催化葡萄糖的利用。
[000引在表達(dá)葡萄糖激酶的組織中，它在葡萄糖攝取和應(yīng)用中起著非常重要的作用：在 0細(xì)胞中，葡萄糖-6-磯酸的生成膜島素釋放的必需信號(hào)，在下丘腦中葡萄糖-磯酸作 為飽食信號(hào)并可能促進(jìn)腸促膜島素的分泌，在肝臟中，通過(guò)葡萄糖激酶作用而生成的葡萄 糖-6-磯酸作為通過(guò)儲(chǔ)存為糖尿處理過(guò)量葡萄糖的機(jī)制。在肝細(xì)胞和膜臟0-細(xì)胞中，葡 萄糖激酶催化的葡萄糖磯酸化作用為糖酵解的速率限制反應(yīng)。在肝臟中，葡萄糖激酶決定 葡萄糖攝取和糖原合成的速率，它還被認(rèn)為是調(diào)節(jié)各種葡萄糖敏感性基因所必需的物質(zhì)。 在肝臟和膜臟0細(xì)胞中，葡萄糖激酶可限制葡萄糖利用的速率，因此它是調(diào)節(jié)從0細(xì)胞 分泌膜島素和肝臟中的糖原儲(chǔ)存的主要成分。而控制政島素分泌和控制糖原儲(chǔ)存正是糖 尿病所缺乏的。對(duì)NIDDM動(dòng)物模型的遺傳群體和遺傳操縱的研究支持葡萄糖激酶在糖尿 病中的理論重要性。葡萄糖激酶突變?yōu)榧っ傅妮^低活性形式為青少年青春發(fā)生型糖尿病 的起因。相反，葡萄糖激酶活化突變的人不易患高血糖癥，并增加膜島素的分泌來(lái)響應(yīng)葡 萄糖耐量篩查（glucose challenge) (Gloyn, A. L et al. , Di油etes, 2003, 52, 2433-2440 ; Glaser，B.，et al.，New 化gland J. Med, 1998, 338, 226-230)。同樣，已報(bào)道 NI孤M 患者具 有不正常的低葡萄糖激酶活性。此外，葡萄糖激酶在糖尿病的飲食型（dietary)或遺傳型 (genetic)動(dòng)物模型中的過(guò)度表達(dá)會(huì)阻止、減輕或逆轉(zhuǎn)該疾病中的病理學(xué)癥狀的進(jìn)程。由于 該些原因，醫(yī)藥行業(yè)在己在尋求可活化葡萄糖激酶的化合物。
[0009] 取代的芐基氨基甲酯基、取代的雜芐基氨甲化基、取代的苯基氨甲酯基和取 代的雜芳基氨甲酯基化合物已被公開(kāi)為葡萄糖激酶活化劑。參見(jiàn)；W0 03/000267、W0 03/015774.W0 04/045614.W0 04/046139.W0 05/04480.W0 05/054200.W0 05/054233.W0 05/04480UW0 05/056530.W0 03/080585.W0 04/076420.W0 04/08100UW0 04/063194.W0 04/050645. W0 03/055482. W0 04/00248U W0 05/066145. W0 04/07203U W0 04/072066. W0 00/058293. W0 03/095438. W0 01144216. W0011083465. W0 01/083478. W0 01/085706. W0 01/085707. W002/008209.W0 02/014312. W0 02/046173. W0 02/048106.W003/095438. W0 04/031179和W0 04/052869。該些化合物可降低葡萄糖的Km和/或增加葡萄糖激酶的 Vmay。由于目前尚未有上市銷(xiāo)售的葡萄糖激酶活化劑，因此仍然需要一系列在較低活化劑濃 度下可將葡萄糖的Km適當(dāng)降低至2-5mM的葡萄糖激酶活化劑。
[0010] 本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)含葡萄糖酷胺結(jié)構(gòu)的葡萄糖激酶活化劑，該些化合物可用于制 備治療2型糖尿病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有通式I的良好活性的葡萄糖激酶活化劑。
[0012] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0013] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分及其在制備治療2 型糖尿病藥物方面的應(yīng)用。
[0014] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0015] 本發(fā)明具有通式（I)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0016]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，
其中，R選自鹵素取代基。
2. 權(quán)利要求1所定義的通式I化合物，選自：
3. 合成權(quán)利要求1-2任一所定義的屬于通式I的化合物的方法：
化合物II和化合物III在DCC (Ν，Ν' -二環(huán)己基碳化二亞胺）存在下發(fā)生縮合反應(yīng)，生 成IV ;化合物IV和化合物V在DCC存在下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成化合物VI ;化合物VI經(jīng)過(guò)堿 處理脫去乙酰基，生成產(chǎn)物I ;其中，R的定義如權(quán)利要求1-2任一所述。
4. 權(quán)利要求1-2之一所定義的通式I化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及與2型糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類(lèi)含葡萄糖酰胺結(jié)構(gòu)的葡萄糖激酶活化劑、其制備方法以及在制備2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。其中，R選自鹵素取代基。
【IPC分類(lèi)】A61P3-10, A61K31-497, C07D405-14
【公開(kāi)號(hào)】CN104672219
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510079691
【發(fā)明人】蔡子洋
【申請(qǐng)人】佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2015年2月13日