鬼臼毒素衍生物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種鬼白毒素衍生物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[000引依托波巧巧toposide，VP-16)和替巧泊巧（VM-26)是臨床上治療腫瘤的鬼白毒素 類衍生物，依托泊巧在臨床上常與順?shù)N聯(lián)合用于治療肺癌及睪丸癌，療效較好，也用于淋己 瘤的治療。替巧泊巧主要治療何杰金和非何杰金淋己瘤且具有明顯效應(yīng)，對(duì)腦瘤，兒童淋己 細(xì)胞性白血病也有治療作用。但是，上述抗腫瘤藥物的抑瘤譜比較窄，同時(shí)伴有嚴(yán)重的骨髓 抑制及胃腸道副反應(yīng)等。鬼白毒素類衍生物一般對(duì)人口腔上皮癌（KB)細(xì)胞W及對(duì)小鼠淋 己細(xì)胞白血病細(xì)胞（L1210)具有很好的增殖抑制作用，而對(duì)人肺癌（非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株 A549)細(xì)胞沒(méi)有增殖抑制作用或很差，因此，本領(lǐng)域亟需尋找一種抗瘤譜廣的鬼白毒素類衍 生物，W有效解決鬼白毒素類化合物抗瘤譜窄，毒副作用大等缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了解決現(xiàn)有的鬼白毒素衍生物的抑瘤譜比較窄， 有嚴(yán)重的骨髓抑制及胃腸道副反應(yīng)等，而提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的鬼白毒素衍生 物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用。本發(fā)明的鬼白毒素衍生物具有良好的腫瘤細(xì)胞抑制活 性，一些化合物的抗腫瘤活性明顯優(yōu)于依托泊巧，部分化合物對(duì)人肺癌細(xì)胞（非小細(xì)胞肺 癌細(xì)胞株A549)具有較好的抑制活性，該為擴(kuò)大鬼白毒素類化合物的抗瘤譜，并開(kāi)發(fā)高效 低毒的鬼白毒素類衍生物提供了新的研發(fā)方向，并且本發(fā)明的鬼白毒素衍生物的制備方法 簡(jiǎn)單，具有良好的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景。
[0004] 本發(fā)明提供了下列通式I所示鬼白毒素衍生物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué) 上可接受的鹽、前藥或溶劑化物；
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種通式I所示鬼白毒素衍生物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、 前藥或溶劑化物；
其中，用*號(hào)標(biāo)注的碳為α構(gòu)型手性碳或β構(gòu)型手性碳； X為氧或氮； R1為單取代或多取代，取代位置任意，R 鹵素、C C 4的烷基、C C 4的烷氧基、氨 基、硝基和羥基中的一種或多種；R2為氫或C C 4的烷基； 當(dāng)X為0,且R1為單取代時(shí)，R i不為2-氯，6-氯或5-溴； 當(dāng)X為N，且R1為單取代時(shí)，R i不為2-氯或6-氯； 當(dāng)X為N，且R1為雙取代時(shí)，R i不為4-氯和6-甲基； 當(dāng)R2為氛時(shí)，用*號(hào)標(biāo)注的碳為β構(gòu)型手性碳；當(dāng)I為C :~C 4的烷基時(shí)，用*標(biāo)注 的碳為α構(gòu)型手性碳。
2. 如權(quán)利要求1所述的通式I所示的鬼白毒素衍生物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥 學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其特征在于， 札中，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，&或R2中，所述的C C4的烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基或丁基； 和/或，R1中，所述的C C 4的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
3. 如權(quán)利要求1所述的通式I所示的鬼白毒素衍生物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥 學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其特征在于，&表示的取代基位于吡啶環(huán)的碳原子的2 位、5位和6位中的一個(gè)或多個(gè)。
4. 如權(quán)利要求1所述的通式I所示的鬼白毒素衍生物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥 學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其特征在于， 當(dāng)X為氧，R2為氫時(shí)，R $鹵素、C1- C4的烷基、C1- C4的烷氧基、氨基和羥基中的一 種或多種；&表示的取代基位于吡啶環(huán)的碳原子的2位、5位和6位中的一個(gè)或多個(gè)； 當(dāng)X為氧，馬為C廣C 4的烷基時(shí)，R $鹵素、C廣C 4的烷基、C廣C 4的烷氧基、氨基 和羥基中的一種或多種；&表示的取代基位于吡啶環(huán)的碳原子的2位、5位和6位中的一個(gè) 或多個(gè)； 當(dāng)X為氮，R2為氫時(shí)，R $鹵素、C1- C4的烷基、C1- C4的烷氧基、氨基和羥基中的一 種或多種；&表示的取代基位于吡啶環(huán)的碳原子的2位、5位和6位中的一個(gè)或多個(gè)。
5. 如權(quán)利要求4所述的通式I所示的鬼白毒素衍生物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥 學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其特征在于， 當(dāng)X為氧，R2為氫時(shí),R1為鹵素、Ci~C4的烷氧基和氨基中的一種或多種；當(dāng)R 1為鹵素 和/或氨基時(shí)，&表示的取代基位于吡啶環(huán)的碳原子的2位、5位和6位中的一個(gè)或多個(gè)； 當(dāng)札為C C 4的烷氧基時(shí)，R 1表示的取代基位于吡啶環(huán)的碳原子的6位； 當(dāng)X為氧，馬為C C4的烷基時(shí)，R1為鹵素、Ci~C4的烷氧基和氨基中的一種或多種； 當(dāng)札為鹵素和/或氨基時(shí)，R :表示的取代基位于吡啶環(huán)的碳原子的2位、5位和6位中的一 個(gè)或多個(gè)；當(dāng)&為C C 4的烷氧基時(shí)，R 1表示的取代基位于吡啶環(huán)的碳原子的2位； 當(dāng)X為氮，R2為氫時(shí)，R1為鹵素 、C C4的烷基、C C4的烷氧基和氨基中的一種或 多種；當(dāng)札為C ^ C 4的烷基和/或氨基時(shí)，R肩示的取代基位于吡啶環(huán)的碳原子的2位、 5位和6位中的一個(gè)或多個(gè)；當(dāng)札為C C 4的烷氧基時(shí)，R 1表示的取代基位于吡啶環(huán)的碳 原子的6位；當(dāng)R1為鹵素時(shí)，R i為單取代；R 1表示的取代基位于吡啶環(huán)的碳原子的5位。
6. 如權(quán)利要求1所述的通式I所示的鬼白毒素衍生物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥 學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其特征在于，X為氧或氮，R 2為氫，R :為氨基。
7. 如權(quán)利要求1所述的通式I所示的鬼白毒素衍生物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥 學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其特征在于，其為如下任一化合物：

8. -種如權(quán)利要求1所述的通式I所示的鬼白毒素衍生物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物在制備用于治療癌癥藥物中的應(yīng)用。
9. 如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌癥為肺癌、口腔癌、肝癌或白血病。
10. 如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的肺癌為人非小細(xì)胞肺癌；和/或，所 述的口腔癌為人口腔上皮癌。
11. 如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的癌癥的腫瘤細(xì)胞為人非小細(xì)胞肺 癌細(xì)胞、人口腔癌上皮細(xì)胞、人肝癌細(xì)胞或小鼠淋巴白血病細(xì)胞。
12. 如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞為人非小細(xì) 胞肺癌細(xì)胞株A549 ;和/或，所述的人口腔癌細(xì)胞為人口腔癌上皮細(xì)胞株KB ;和/或，所述 的人肝癌細(xì)胞為人肝癌細(xì)胞株IfepG2 ;和/或，所述的小鼠淋巴白血病細(xì)胞為小鼠淋巴細(xì)胞 白血病細(xì)胞株L1210。
13. -種藥物組合物，其特征在于，其包含如權(quán)利要求1所述的通式I所示的鬼白毒素 衍生物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑化物中的一種或多種， 以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
14. 如權(quán)利要求1所述的通式I所示鬼白毒素衍生物的制備方法，其特征在于，其包含 下列步驟：有機(jī)溶劑中，堿的存在下，在縮合劑的作用下，將如式A所示的化合物或其鹽，與 如式B所示的化合物進(jìn)行如下所示的反應(yīng)；
其中，R為羥基或氨基；*、Rl和R2的定義如權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述。
15. 如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，有機(jī)溶劑中，堿的存在下，在縮合劑 和催化劑的作用下，將如式A所示的化合物或其鹽，與如式B所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
16. 如權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于， 所述的如式A所示的化合物的鹽為如式A所示的化合物的鹽酸鹽； 和/或，所述的有機(jī)溶劑為鹵代烴類溶劑和/或酰胺類溶劑； 和/或，所述的縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸、Ν，Ν' -二環(huán)己 基碳二酰亞胺和氰基磷酸二乙酯中的一種或多種；或者，所述的縮合劑為1-(3-二甲氨基 丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸、Ν，Ν'-二環(huán)己基碳二酰亞胺和氰基磷酸二乙酯中的一種或多 種，與1-羥基苯并三氮唑的混合物；所述的混合物較佳地為1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基 碳二亞胺鹽酸與1-羥基苯并三氮唑的混合物；其中，1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞 胺鹽酸與1-羥基苯并三氮唑的摩爾比較佳地為1:1 ; 和/或，所述的堿為有機(jī)堿； 和/或，所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶； 和/或，所述的堿，與如式A所示的化合物或其鹽的摩爾比為1:1~3:1 ; 和/或，所述的如式A所示的化合物或其鹽，與如式B所示的化合物的摩爾比為1:1~ 1:1. 5 ； 和/或，所述的縮合劑，與如式A所示的化合物或其鹽的摩爾比為1:1~3:1 ; 和/或，所述的催化劑，與如式A所示的化合物或其鹽的摩爾比為0.05:1~0. 1:1 ; 和/或，所述的有機(jī)溶劑，與如式A所示的化合物或其鹽的質(zhì)量體積比為lmL/g~ 10mL/g ； 和/或，所述的反應(yīng)的溫度為〇~30°C。
17. 如權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于， 當(dāng)X為0時(shí)，將如式A所示的化合物與如式B所示的化合物進(jìn)行酯化反應(yīng)；所述的有機(jī) 溶劑為鹵代烴類溶劑；所述的縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸和/或 Ν，Ν' -二環(huán)己基碳二酰亞胺；或者，所述的縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞 胺鹽酸和/或Ν，Ν' -二環(huán)己基碳二酰亞胺，與1-羥基苯并三氮唑的混合物； 當(dāng)X為N時(shí)，將如式A所示的化合物的鹽與如式B所示的化合物進(jìn)行酰胺化反應(yīng)； 所述的有機(jī)溶劑為鹵代烴類溶劑和/或酰胺類溶劑；所述的縮合劑為1-(3-二甲氨基丙 基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸和/或氰基磷酸二乙酯；或者，所述的縮合劑為1-(3-二甲氨基 丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸和/或氰基磷酸二乙酯，與1-羥基苯并三氮唑的混合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種通式I所示的鬼臼毒素衍生物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用。本發(fā)明的通式I所示鬼臼毒素衍生物中，X為氧或氮；R1為單取代或多取代，取代位置任意，為鹵素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、硝基和羥基中的一種或多種；R2為氫或C1～C4的烷基。本發(fā)明的鬼臼毒素衍生物具有良好的腫瘤細(xì)胞抑制活性，一些化合物的抗腫瘤活性明顯優(yōu)于依托泊苷，部分化合物對(duì)人肺癌細(xì)胞，尤其是非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549具有較好的抑制活性，這為開(kāi)發(fā)廣譜、高效低毒的鬼臼毒素類衍生物提供了新的研發(fā)方向，并且本發(fā)明的鬼臼毒素衍生物的制備方法簡(jiǎn)單，具有良好的市場(chǎng)開(kāi)發(fā)前景。
【IPC分類】A61K31-455, C07D493-04, A61K31-443, A61P35-00, A61P35-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104672249
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410690846
【發(fā)明人】肖旭華, 孫亞飛, 沈舜義, 劉全海, 肖璘, 樊錢(qián)永, 張志宏, 任巖松, 姚利霞, 張鍇婷
【申請(qǐng)人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開(kāi)日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2014年11月25日
【公告號(hào)】WO2015078344A1