一種合成與精制依澤替米貝手性醇中間體的工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體合成領(lǐng)域，主要是提供一種合成與精制依澤替米貝手 性醇中間體（(4S) -3-[ (5S) -5- (4-氟苯基）-5-羥基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷 酮）的新工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 依澤替米貝（Ezetimibe，SCH-58235)，化學(xué)名為（3R，4S)-l-(4-氟苯 基）-3-[(3S)-3-(4-氟苯基）-3_羥丙基]_4_(羥苯基）-2_氮雜環(huán)丁酮，是 Schering-Plough公司和Merck公司聯(lián)合開發(fā)的一種新型的膽固醇吸收抑制劑，是成功開 發(fā)的第一個單環(huán)0 _內(nèi)酰胺類降血脂藥物。2002年11月于德國首次上市，同期美國FDA 批準(zhǔn)上市，商品名Zetia，可有效降低血脂，對遺傳性高膽固醇血癥有很好的療效。依澤替 米貝作用于小腸刷狀緣的NPC1L1、膜聯(lián)蛋白-2-小凹蛋白-1、氨肽酶N等蛋白質(zhì)，發(fā)揮抑 制膽固醇吸收的作用，臨床上多與他汀類降血脂藥物構(gòu)成復(fù)方，后者可以抑制體內(nèi)膽固醇 合成。[劉治軍，胡欣，傅德興.新型膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝[J].中國新藥雜 志，2004, 10:945-947]，[梁磊，廖端芳.新型降脂藥依澤替米貝的研宄進展[J].國外醫(yī) 學(xué)：藥學(xué)分冊，2006, 33(2) : 117-119]。
[0003] 依澤替米貝的合成方法一直是研宄熱點，其結(jié)構(gòu)中有3個手性碳原子，其中帶羥 基的S型手性碳原子就是通過關(guān)鍵中間體（4S) -3-[ (5S) -5- (4-氟苯基）-5-羥基-1-氧代 戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮獲得的，其生產(chǎn)工藝優(yōu)劣直接影響到該藥物的合成成本。以化 合物1作為中間體直接合成依澤替米貝是目前已開發(fā)的工藝中最簡單快捷、效果最好的方 法，因此市場前景非常好。
[0004] Schering-Plough 公司在一系列專利和文獻（Guangzhong Wu et al. A Novel One-Step Diastereo-and Enantioselective Formation of trans-Azetidinones and Its Application to the Total Synthesis of Cholesterol Absorption Inhibitors. J. Org. Chem. , 1999, 64(10):3714 - 3718 ；Stuart B. Rosenblum et al.Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents. US 5767115,1998 ； Thiruvengadam TK, Fu XY, Tann CH et al. Process for the synthesis of azetidinones. TO 034240, 2000 和 CN 99814140、EP 1137634B1、US 6207822、US0193607 等）公開了化合 物1的合成方法，如下式所示：
【主權(quán)項】
1. 一種合成與精制依澤替米貝手性醇中間體的工藝，其特征在于，所述工藝包括以下 步驟：
(1) 在反應(yīng)器中投入原料化合物2,加入溶劑A溶解，將（-)二異松蒎基氯硼烷用溶 劑B溶解后，與溶劑A混合，降溫冷卻至-10~10°C后控制在該溫度下將混合物用1~3小 時的時間緩慢加入反應(yīng)器中，滴加完畢后，于20~40°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)10~25小時；反應(yīng) 結(jié)束后，保持溫度不變，加入氯化鈉溶液，靜置分層，有機層依次用碳酸氫鈉溶液、硫酸和氯 化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到油狀物； (2) 向油狀物中加入水和溶劑C溶解，攪拌析出固體，過濾，所得的固體中加入溶劑D重 結(jié)晶，過濾、干燥得到化合物1 ; 所述的溶劑A是苯、甲苯、二乙醚、異丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲亞砜、四氫呋喃、二甲 基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、四氯化碳、己烷、戊烷、乙腈的一種或幾種的混合物； 所述的溶劑B是戊烷、己烷、庚烷的一種或幾種的混合物； 所述的溶劑C是醇類、醚類、酯類、烷烴類中的一種或幾種的混合物； 所述的溶劑D是乙醇、丙酮、甲苯、二甲苯、氯仿、環(huán)己烷的一種或幾種的混合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成與精制依澤替米貝手性醇中間體的工藝，其特征在于， 所述化合物2與（-)0 -二異松蒎基氯硼烷的物質(zhì)的量的比為1:0. 5~10。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成與精制依澤替米貝手性醇中間體的工藝，其特征在于， 所述的水與溶劑C的體積比為1:30~3:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成與精制依澤替米貝手性醇中間體的工藝，其特征在于， 所述的水與溶劑C的總體積與油狀物的質(zhì)量的比為0. 1~10mL/g。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成與精制依澤替米貝手性醇中間體的工藝，其特征在于， 所述的步驟（2)的攪拌的溫度是0~100°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種合成與精制依澤替米貝手性醇中間體((4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮)的新工藝。其特征包括(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮和(-)β-二異松蒎基氯硼烷經(jīng)不對稱還原反應(yīng)得到油狀產(chǎn)物，并經(jīng)混合溶劑結(jié)晶進一步精制得到依澤替米貝手性醇中間體。與傳統(tǒng)工藝相比，本發(fā)明顯著降低了生產(chǎn)成本，耗時更短且條件更溫和，而且經(jīng)混合溶劑結(jié)晶進一步精制，有利于規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)，并以良好的收率和純度獲得依澤替米貝的中間體，具有很好的商業(yè)化價值。
【IPC分類】C07D263-26
【公開號】CN104693136
【申請?zhí)枴緾N201510054255
【發(fā)明人】楊尉, 黃承煥, 陳汝婷, 徐亮, 穆罕默德·馬卡
【申請人】中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年2月2日