一種2-c-甲基-d-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域,尤其涉及一種內(nèi)酯化合物,具體來說是一種2-C-甲 基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯是一種重要的醫(yī)藥中間體,可以用于制備核苷類 藥物。核苷類藥物在抗病毒、抗腫瘤方面有廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域,如抗丙型肝炎病毒(簡(jiǎn)稱HCV) 藥物。
[0003] 2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯
[0004] 分子式:C6H1005,分子量:162. 14,結(jié)構(gòu)式如下:
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的制備方法,其特征在于包括以下步驟: 以D-匍萄糖為原料合成1-脫氧-I- (N,N氨基)-D-果糖; 1-脫氧-I- (N,N氨基)-D-果糖發(fā)生重排反應(yīng)得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的制備方法,其特征在 于:步驟(1)是在室溫下,將原料D-葡萄糖加入到冰醋酸和乙醇中,攪拌呈懸濁液,冰鹽浴 冷卻至-5~0°C后,滴加二甲胺乙醇溶液,控制溫度小于17°C,隨后控制溫度至75~80°C,反 應(yīng)30~40min,再控制溫度于55~60°C下,繼續(xù)反應(yīng)2~2. 5h,所述的D-葡萄和二甲胺的摩爾 比1~2:1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的制備方法,其特征在 于:反應(yīng)過程中,使用薄層色譜跟蹤至原料消失,停止加熱,降溫至室溫,反應(yīng)液旋干至無乙 醇即可,得到掠色粘稠油狀物粗品1-脫氧-I- (N,N氨基)-D-果糖。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的制備方法,其特 征在于:步驟(2)是將得到的棕色粘稠油狀物粗品同CaO粉末攪拌溶解在去離子水中,在 40~48°C下,反應(yīng)8~14小時(shí),所述的1-脫氧-1-(N,N氨基)-D-果糖與氧化鈣的摩爾比為 0. 9~1. 1:1. 5,反應(yīng)過程中使用薄層色譜跟蹤至原料消失,降溫至-5~0°C,滴加濃硫酸,調(diào)節(jié) pH至2~3后,升溫至45~50°C下繼續(xù)反應(yīng)過夜,然后停止加熱,降溫至15°C以下,靜置,過濾, 洗滌,濃縮,得到棕色油狀物,油狀物用丙酮回流溶解,冷凍析出晶體,得到土黃色粗品,再 用丙酮加熱溶解,活性炭脫色,冷凍得到類白色固體產(chǎn)品2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的制備方法,其特 征在于:步驟(2)是在保護(hù)氣下,將所得棕色粘稠油狀產(chǎn)物溶于水中,開動(dòng)攪拌,冰鹽浴冷 卻至溫度小于〇°C,分多次加入氧化鈣粉末,控制內(nèi)溫小于10°C,隨后升溫至40~50°C,在 40~48 °C的溫度下反應(yīng)過夜。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的制備方法,其特征在 于:步驟(2)所得棕色油狀物用丙酮和水溶解,加入硅藻土和活性炭,回流2~2. 5h,趨熱過 濾,濃縮至無溶劑,得到油狀物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的制備方法,其特征在 于:步驟(2)所得油狀物用丙酮回流溶解,冷凍析出土黃色粗品晶體。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的制備方法,其特征在 于:步驟(2)所得土黃色粗品晶體再用丙酮回流溶解,活性炭脫色,冷凍析晶,得到類白色 固體產(chǎn)品2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的制備方法,其特征在 于:原料D-葡萄糖、冰醋酸和乙醇的質(zhì)量體積比為176~352g:56ml:250ml。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的制備方法,包括一個(gè)以D-葡萄糖為原料合成1-脫氧-1-(N,N氨基)-D-果糖的步驟,一個(gè)通過1-脫氧-1-(N,N氨基)-D-果糖發(fā)生重排反應(yīng)得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯的步驟。本發(fā)明的方法工藝合理,操作簡(jiǎn)單,成本低廉,產(chǎn)率得到了一定的提高,并且可以很好的實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
【IPC分類】C07D307-33
【公開號(hào)】CN104693157
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510081689
【發(fā)明人】余焓, 廉祥, 何慧紅, 高靜, 韓生
【申請(qǐng)人】上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院
【公開日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2015年2月15日