一種吲哚衍生物中c-f鍵生成c-n鍵合成西泮類藥物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體的說(shuō)是一種吲哚衍生物中C-F鍵生成C-N鍵合成 西泮類藥物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚衍生物廣泛存在于自然界，主要存在于天然花油，如茉莉花、苦橙花、水仙花、香羅蘭等中，系一種與人體生命活動(dòng)息息相關(guān)的藥物，如：維持人體精神和思維正常活動(dòng)的 5-輕色胺（serotonin)和具有明顯抗癌癥作用的靛玉紅（indirubin)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮 劑哈爾堿（Harmine)等。
[0003] 在19世紀(jì)以前，人們對(duì)于吲哚的研宄也僅停留在它是一種重要的染料，但隨著科 學(xué)的發(fā)展，以及人們的不斷努力和探索，到了 20世紀(jì)30年代，吲哚類化合物的研宄到了一 個(gè)新階段，它被作為一個(gè)核心基團(tuán)，出現(xiàn)在了很多生物堿中，自此拉開(kāi)了吲哚衍生物研宄的 序幕，時(shí)至今日，吲哚類衍生物的研宄仍然是一個(gè)很活躍的研宄課題。其次，雜環(huán)藥物是 合成藥物中所占比例最多的一大類藥物，本結(jié)構(gòu)單元中分別有一個(gè)六元雜環(huán)或一個(gè)七元雜 環(huán)，含有六、七元雜環(huán)的大分子西泮類藥物大都具有很高的藥物性能，如：鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦 慮等，具有廣泛的抗腫瘤活性的新型吡啶并硫氮七元環(huán)衍生物，抗結(jié)核病藥物利福平、鏈霉 素，精神性藥物卡馬西平和氯氮平等。鑒于以上所述，含有六元雜環(huán)或七元雜環(huán)的西泮類藥 物，將會(huì)是一個(gè)非常重要的藥物分子，從而拓展了藥物的研宄內(nèi)容。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明目的在于提供一種吲哚衍生物中C-F鍵生成C-N鍵合成西泮類藥物的方 法。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用技術(shù)方案為：
[0006] 一種吲哚衍生物中C-F鍵生成C-N鍵合成西泮類藥物的方法，反應(yīng)式如下，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種吲哚衍生物中C-F鍵生成C-N鍵合成西泮類藥物的方法，其特征在于：反應(yīng)式 如下，
札為吲哚、5-氯吲哚、5-甲基吲哚、呋喃或5-甲基呋喃； 馬為芳基環(huán)、烷基環(huán)、五雜環(huán)、六雜環(huán)或七雜環(huán)； n為6或7 ; 以六/七元環(huán)內(nèi)酰亞胺D為反應(yīng)底物，在有機(jī)溶劑的存在下，通過(guò)Cu催化劑作用與N-Boc-哌嗪E生成收率彡90%的含有吲哚環(huán)西泮類藥物F; 所述Cu催化劑為CuCl，CuBr，Cul中的一種或幾種。
2. 按權(quán)利要求1所述吲哚衍生物中C-F鍵生成C-N鍵合成西泮類藥物的方法，其特征 在于：所述以六/七元環(huán)內(nèi)酰亞胺D為反應(yīng)底物，在有機(jī)溶劑的存在下，通過(guò)Cu催化劑作用 與N-Boc-哌嗪E，于20°C~25°C、常壓下反應(yīng)8~12小時(shí)，生成收率彡90%的含有吲哚環(huán) 西泮類藥物F; 其中，有機(jī)溶劑與化合物中間體D的體積與質(zhì)量比為10 : 1~15 : 1 ; Cu催化劑與化合物中間體D摩爾比為0. 2~0. 4 : 1 ; N-Boc-哌嗪E與內(nèi)酰亞胺D的摩爾比為0. 9~1. 1 : 1。
3. 按權(quán)利要求1或2所述吲哚衍生物中C-F鍵生成C-N鍵合成西泮類藥物的方法，其 特征在于：所述有機(jī)溶劑為乙腈，THF，二氧六環(huán)，二氯甲烷中的一種或幾種。
4. 按權(quán)利要求2所吲哚衍生物中C-F鍵生成C-N鍵合成西泮類藥物的方法，其特征在 于：所述反應(yīng)后產(chǎn)物經(jīng)過(guò)濾、濃縮、洗滌、萃取、濃縮和析晶，即得到收率多90%的含有吲哚 環(huán)西泮類藥物F。
5. 按權(quán)利要求4所述吲哚二氮卓環(huán)中C-F鍵生成C-N鍵合成西泮類藥物的方法，其特 征在于：所述反應(yīng)后產(chǎn)物過(guò)濾，過(guò)濾后濃縮，再用10%碳酸鈉水溶液洗滌，再經(jīng)過(guò)乙酸乙酯 萃取，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥過(guò)濾后，再經(jīng)濃縮，濃縮物再用甲醇溶解，甲基叔丁基醚析晶，即 得到收率彡90%的含有吲哚環(huán)西泮類藥物F。
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體的說(shuō)是一種吲哚衍生物中C-F鍵生成C-N鍵合成西泮類藥物的方法。以六/七元環(huán)內(nèi)酰亞胺D為反應(yīng)底物，在有機(jī)溶劑的存在下，通過(guò)Cu催化劑作用與N-Boc-哌嗪E生成收率≥90％的含有吲哚環(huán)西泮類藥物F，依上所述Cu催化劑為CuCl，CuBr，CuI中的一種或幾種。本發(fā)明合成方法中C-F鍵的斷裂不是在強(qiáng)堿性環(huán)境下進(jìn)行，使用更加廉價(jià)的Cu作為催化劑，不僅降低了成本和反應(yīng)后處理的難度，更能夠體現(xiàn)出過(guò)渡金屬催化在藥物合成中的應(yīng)用價(jià)值，本發(fā)明反應(yīng)更加簡(jiǎn)單易操作，反應(yīng)溫和，時(shí)間適中，產(chǎn)率高，為下一步的工業(yè)化生產(chǎn)奠定了良好的基礎(chǔ)。
【IPC分類】C07D403-04, C07D401-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104693186
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410850638
【發(fā)明人】張守會(huì), 李延順, 陳強(qiáng), 朱兆剛, 段立軍, 馬海平, 高永吉
【申請(qǐng)人】青島黃海制藥有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2014年12月31日