“一鍋法”合成米諾膦酸中間體及制備米諾膦酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及2-{咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}乙酸（化合物5)的 "一鍋法"合成，及通過(guò)該中間體合成米諾膦酸（化合物6)。目的在于提供一種制備米諾膦 酸中間體及米諾膦酸的簡(jiǎn)單、綠色、高收率、高純度的工藝方法。以下為米諾膦酸中間體及 米諾膦酸的結(jié)構(gòu)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種米諾膦酸即1-羥基-2-{咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}亞乙基-1，1-雙膦酸 (6)的合成方法：
該方法包括以下步驟：起始原料1和2:
經(jīng)由親核取代和自身縮合成環(huán)狀化合物3:
化合物3在堿性條件下水解成羧酸的鈉鹽4:
鈉鹽4經(jīng)酸化成羧酸5:
羧酸5在雙膦酸化試劑作用下生成終產(chǎn)物米諾膦酸6。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，由化合物1和化合物2合成化合物3所采用 的溶劑為乙醇，異丙醇，乙腈，由化合物3水解得到化合物4所采用的堿為氫氧化鈉，氫氧化 鉀；由化合物4經(jīng)酸化得到化合物5,所采用的酸為濃鹽酸，6N鹽酸，4N鹽酸，2N鹽酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，由化合物1和化合物2合成化合物3所采用的 溶劑為乙醇；由化合物3水解得到化合物4所采用的堿為氫氧化鈉； 由化合物4經(jīng)酸化得到化合物5,所采用的酸為4N鹽酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，由化合物1到化合物5的合成整個(gè)過(guò)程由一鍋 反應(yīng)完成。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，由化合物5合成化合物6所用膦酸化試劑為亞 磷酸，催化劑為三溴化磷，并采用鹽酸進(jìn)行解鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于，由化合物1和化合物2合成化合物3的反應(yīng)先 在0~10 °C反應(yīng)1~5h，后改為70~90 °C反應(yīng)3~9h;由化合物3水解得到化合物4所采用 堿的量為1. 2~3倍當(dāng)量；由化合物4經(jīng)酸化得到化合物5,所采用鹽酸酸化時(shí)的終點(diǎn)pH值 為2~7。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于，由化合物1和化合物2合成化合物3二者反應(yīng) 時(shí)間優(yōu)選2h和6h;由化合物3水解得到化合物4所用的堿的量為2倍當(dāng)量；由化合物4 經(jīng)酸化得到化合物5采用鹽酸酸化時(shí)的終點(diǎn)pH值為4~5。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于，所用鹽酸濃度為3~6N，優(yōu)選4N;所用溶劑為甲 苯7氯苯7二f苯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于，所用鹽酸濃度為4N;所用溶劑為氯苯。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種米諾膦酸關(guān)鍵中間體2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酸（化合物5）的制備工藝，及由該中間體合成米諾膦酸（6），后經(jīng)純化精制得到米諾膦酸的一水合物，前者的合成對(duì)米諾膦酸的質(zhì)量有重要影響。首先以2-氨基吡啶（1）和反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯（2）為原料，經(jīng)水解和酸化等處理合成高純度米諾膦酸中間體（5），且該反應(yīng)經(jīng)一鍋反應(yīng)完成；然后在亞磷酸和三溴化磷的作用下合成米諾膦酸（6）。
【IPC分類(lèi)】C07F9-6561
【公開(kāi)號(hào)】CN104693241
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510092155
【發(fā)明人】粟勇, 馬蘇峰, 郭夏
【申請(qǐng)人】北京萬(wàn)全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2015年3月2日