烷基化環(huán)糊精組合物及其制備和使用方法
【專利說明】烷基化環(huán)糊精組合物及其制備和使用方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求于2012年2月28日提交的第61/604, 504號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)， 該申請(qǐng)整體（包括任何附圖在內(nèi)）援引加入本文。
[000引發(fā)明背景
[0004] 發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明設(shè)及包含低氯化物烷基化環(huán)糊精組合物的組合物及其制備和使用方法。
[0006] 發(fā)明背景
[0007] 已開發(fā)出環(huán)糊精的疏水的、親水的、聚合的、電離的、非電離的衍生物及許多其他 衍生物，并且已確立其在多種工業(yè)中的用途。通常，環(huán)糊精衍生化通過用取代基替換環(huán)糊精 直鏈淀粉環(huán)的2-、3-和/或6-位上的-OH基團(tuán)的反應(yīng)而進(jìn)行。取代基包含中性的、陰離子 的和/或陽離子的官能團(tuán)。
[000引已知的環(huán)糊精衍生物如烷基化環(huán)糊精包括但不限于橫烷基離環(huán)糊精、烷基離環(huán) 糊精（例如，甲基、己基和丙基離環(huán)糊精）、哲烷基環(huán)糊精、硫烷基離環(huán)糊精、駿化環(huán)糊精 (例如班巧酷基-0 -環(huán)糊精等）、硫酸化環(huán)糊精等。具有多于一種類型的官能團(tuán)的烷基 化環(huán)糊精也是已知的，例如橫烷基離-烷基離-環(huán)糊精（參見例如WO2005/042584和US 2009/0012042,其各自整體援引加入本文）。特別地，已發(fā)現(xiàn)具有2-哲基丙基和/或橫烷基 離基團(tuán)的烷基化環(huán)糊精在藥物制劑中的用途。
[0009] 切Dex化armaceuticals,Inc.WCaPTISOL?.和AdVA化I，"形式市售 0 -環(huán)糊精 的橫了基離衍生物（"SBE-0-CD")。陰離子橫了基離取代基改善了母體0-環(huán)糊精的水 溶性和安全性，其能夠可逆地與活性藥劑形成絡(luò)合物，由此增加活性藥劑的溶解度，并且在 一些情況中，增加活性藥劑在水溶液中的穩(wěn)定性。CAPTISOL'ii具有式X的化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 制備包含烷基化環(huán)糊精的烷基化環(huán)糊精組合物的方法，所述方法包括： (a) 使環(huán)糊精與烷化劑混合以形成包含烷基化環(huán)糊精、一種或多種不期望的組分及一 種或多種藥物降解雜質(zhì)的反應(yīng)環(huán)境； (b) 進(jìn)行一種或多種分離以從所述反應(yīng)環(huán)境去除所述一種或多種不期望的組分，從而 形成包含所述烷基化環(huán)糊精和所述一種或多種藥物降解雜質(zhì)的部分純化的溶液，其中所述 一種或多種分離是超濾、滲濾、離心、萃取、溶劑沉淀或透析；以及 (c) 用殘余傳導(dǎo)率為10yS或更低的不含磷酸鹽的活性碳處理所述部分純化的溶液并 產(chǎn)生所述烷基化環(huán)糊精。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述烷基化環(huán)糊精組合物還包含少于500ppm的磷酸 鹽。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述烷基化環(huán)糊精組合物還包含少于125ppm的磷酸 鹽。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中（c)中的所述殘余傳導(dǎo)率為9yS或更 低。
5. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中（c)中的所述殘余傳導(dǎo)率為8yS或更 低。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述烷基化環(huán)糊精組合物還包含少于 0.5% (w/w)的氯化物。
7. 如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述烷基化環(huán)糊精組合物還包含少于 0? 1% (w/w)的氯化物。
8. 如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述烷基化環(huán)糊精組合物還包含少于 0.05% (w/w)的氯化物。
9. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述烷基化環(huán)糊精組合物的平均取代 度為2至9。
10. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述烷基化環(huán)糊精組合物的平均取代 度為4. 5至7. 5。
11. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述烷基化環(huán)糊精組合物的平均取代 度為6至7. 5。
12. 如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述烷基化環(huán)糊精組合物的吸收為 小于1A.U.，如在lcm程長(zhǎng)的比色皿中對(duì)含有300mg所述烷基化環(huán)糊精組合物/mL溶液的水 溶液在245nm至270nm波長(zhǎng)下通過UV/可見光分光光度測(cè)定法所測(cè)定的。
13. 如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述烷基化環(huán)糊精組合物的吸收為 小于0. 5A.U.，如在lcm程長(zhǎng)的比色皿中對(duì)含有300mg所述烷基化環(huán)糊精組合物/mL溶液的 水溶液在245nm至270nm波長(zhǎng)下通過UV/可見光分光光度測(cè)定法所測(cè)定的。
14. 如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述吸收歸因于藥物降解劑。
15. 如權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述吸收是在lcm程長(zhǎng)的比色皿 中對(duì)含有500mg所述烷基化環(huán)糊精組合物/mL溶液的水溶液在245nm至270nm波長(zhǎng)下通過 UV/可見光分光光度測(cè)定法所測(cè)定的。
16. 如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述烷基化環(huán)糊精組合物的吸收為 小于1A.U.，如在lcm程長(zhǎng)的比色皿中對(duì)含有300mg所述烷基化環(huán)糊精組合物/mL溶液的水 溶液在320nm至350nm波長(zhǎng)下通過UV/可見光分光光度測(cè)定法所測(cè)定的。
17. 如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述烷基化環(huán)糊精組合物的吸收為 小于0. 5A.U.，如在lcm程長(zhǎng)的比色皿中對(duì)含有300mg所述烷基化環(huán)糊精組合物/mL溶液的 水溶液在320nm至350nm波長(zhǎng)下通過UV/可見光分光光度測(cè)定法所測(cè)定的。
18. 如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述吸收歸因于成色劑。
19. 如權(quán)利要求16至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述吸收是在lcm程長(zhǎng)的比色皿 中對(duì)含有500mg所述烷基化環(huán)糊精組合物/mL溶液的水溶液在320nm至350nm波長(zhǎng)下通過 UV/可見光分光光度測(cè)定法所測(cè)定的。
20. 如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中用溶劑清洗所述不含磷酸鹽的活性 碳，直至洗脫的溶劑已達(dá)到（c)中的所述殘余傳導(dǎo)率。
21. 如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中用水清洗所述不含磷酸鹽的活性碳， 直至洗脫的水已達(dá)到（c)中的所述殘余傳導(dǎo)率。
22. 如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述烷基化環(huán)糊精是式（II)的磺烷 基醚環(huán)糊精：
其中P為4、5或6,并且&在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH或-0-(C2-C6亞烷基）-SO3_-T， 其中T在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自藥學(xué)可接受的陽離子，條件是至少一個(gè)&是-0H且至少一 個(gè) 1^是 〇_(C2-C6亞烷基）-S0 3-T。
23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中L在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-0H或-0-(C4亞烷 基）-S03_-T，并且-T在每次出現(xiàn)時(shí)為Na+。
24. 如權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括將所述烷基化環(huán)糊精組合物與 一種或多種賦形劑組合。
25. 如權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的方法，其還包括將所述烷基化環(huán)糊精組合物與 活性劑組合。
26. 產(chǎn)品，其是通過如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的方法制備的。
27. 烷基化環(huán)糊精組合物，其包含： 平均取代度為2至9的烷基化環(huán)糊精； 少于500ppm的磷酸鹽；以及 少于0? 5% (w/w)的氯化物； 其中所述烷基化環(huán)糊精組合物的吸收為小于1A.U.，如在lcm程長(zhǎng)的比色皿中對(duì)含有 300mg所述烷基化環(huán)糊精組合物/mL溶液的水溶液在245nm至270nm波長(zhǎng)下通過UV/可見 光分光光度測(cè)定法所測(cè)定的。
28. 如權(quán)利要求27所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中所述烷基化環(huán)糊精組合物的吸收 為0. 5A.U.或更低，如在lcm程長(zhǎng)的比色皿中對(duì)含有300mg所述烷基化環(huán)糊精組合物/mL 溶液的水溶液在245nm至270nm波長(zhǎng)下通過UV/可見光分光光度測(cè)定法所測(cè)定的。
29. 如權(quán)利要求27至28中任一項(xiàng)所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中所述烷基化環(huán)糊精 組合物的吸收為0. 2A.U.或更低，如在lcm程長(zhǎng)的比色皿中對(duì)含有300mg所述烷基化環(huán)糊 精組合物/mL溶液的水溶液在245nm至270nm波長(zhǎng)下通過UV/可見光分光光度測(cè)定法所測(cè) 定的。
30. 如權(quán)利要求27至29中任一項(xiàng)所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中所述吸收歸因于藥 物降解劑。
31. 如權(quán)利要求27至30中任一項(xiàng)所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中所述烷基化環(huán)糊精 組合物的吸收為0. 5A.U.或更低，如在lcm程長(zhǎng)的比色皿中對(duì)含有500mg所述烷基化環(huán)糊 精組合物/mL溶液的水溶液在245nm至270nm波長(zhǎng)下通過UV/可見光分光光度測(cè)定法所測(cè) 定的。
32. 如權(quán)利要求27至31中任一項(xiàng)所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中所述平均取代度為 6 至 7. 5。
33. 如權(quán)利要求27至32中任一項(xiàng)所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中所述烷基化環(huán)糊精 是式（II)的磺烷基醚環(huán)糊精：
其中P為4、5或6,并且&在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH或-0-(C2-C6亞烷基）-SO3_-T， 其中T在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自藥學(xué)可接受的陽離子，條件是至少一個(gè)&是-0H且至少一 個(gè) 1^是 〇_(C2-C6亞烷基）-S0 3-T。
34. 如權(quán)利要求33所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中Ri在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-0H 或-0- (C4亞烷基）-SO3_-T，并且-T在在每次出現(xiàn)時(shí)為Na+。
35. 如權(quán)利要求27至34中任一項(xiàng)所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中所述烷基化環(huán)糊精 是磺丁基醚環(huán)糊精。
36. 烷基化環(huán)糊精組合物，其包含： 平均取代度為2至9的烷基化環(huán)糊精； 少于500ppm的磷酸鹽；以及 少于0? 5% (w/w)的氯化物； 其中所述烷基化環(huán)糊精組合物的吸收為小于1A.U.，如在lcm程長(zhǎng)的比色皿中對(duì)含有 300mg所述烷基化環(huán)糊精組合物/mL溶液的水溶液在320nm至350nm波長(zhǎng)下通過UV/可見 光分光光度測(cè)定法所測(cè)定的。
37. 如權(quán)利要求36所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中所述烷基化環(huán)糊精組合物的吸收 為0. 5A.U.或更低，如在lcm程長(zhǎng)的比色皿中對(duì)含有300mg所述烷基化環(huán)糊精組合物/mL 溶液的水溶液在320nm至350nm波長(zhǎng)下通過UV/可見光分光光度測(cè)定法所測(cè)定的。
38. 如權(quán)利要求36至37中任一項(xiàng)所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中所述烷基化環(huán)糊精 組合物的吸收為0. 2A.U.或更低，如在lcm程長(zhǎng)的比色皿中對(duì)含有300mg所述烷基化環(huán)糊 精組合物/mL溶液的水溶液在245nm至270nm波長(zhǎng)下通過UV/可見光分光光度測(cè)定法所測(cè) 定的。
39. 如權(quán)利要求36至38中任一項(xiàng)所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中所述吸收歸因于成 色劑。
40. 如權(quán)利要求36至39中任一項(xiàng)所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中所述烷基化環(huán)糊精 組合物的吸收為0. 5A.U.或更低，如在lcm程長(zhǎng)的比色皿中對(duì)含有500mg所述烷基化環(huán)糊 精組合物/mL溶液的水溶液在320nm至350nm波長(zhǎng)下通過UV/可見光分光光度測(cè)定法所測(cè) 定的。
41. 如權(quán)利要求36至40中任一項(xiàng)所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中所述平均取代度為 6 至 7. 5。
42. 如權(quán)利要求36至41中任一項(xiàng)所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中所述烷基化環(huán)糊精 是式（II)的磺烷基醚環(huán)糊精：
其中P為4、5或6,并且&在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-OH或-0-(C2-C6亞烷基）-SO3_-T， 其中T在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自藥學(xué)可接受的陽離子，條件是至少一個(gè)&是-0H且至少一 個(gè) 1^是 〇_(C2-C6亞烷基）-S0 3-T。
43. 如權(quán)利要求42所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中Ri在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-0H或-0- (C4亞烷基）-SO3_-T，并且-T在每次出現(xiàn)時(shí)為Na+。
44. 如權(quán)利要求36至43中任一項(xiàng)所述的烷基化環(huán)糊精組合物，其中所述烷基化環(huán)糊精 是磺丁基醚環(huán)糊精。
45.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求27至44中任一項(xiàng)所述的烷基化環(huán)糊精組合物以及 活性藥劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及低氯化物烷基化環(huán)糊精組合物及其制備和使用方法。本發(fā)明的方法提供具有低水平的藥物降解劑和氯化物的烷基化環(huán)糊精。
【IPC分類】A61K47-40, C08B37-16
【公開號(hào)】CN104704007
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380022316
【發(fā)明人】V·D·安特爾
【申請(qǐng)人】錫德克斯藥物公司
【公開日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年2月27日
【公告號(hào)】CA2865950A1, EP2748205A1, EP2748205A4, US20150045311, WO2013130666A1