作為hiv天冬氨?；鞍酌敢种苿┑馁嚢彼嵯嚓P(guān)衍生物的制作方法
【專利說明】作為HIV天冬氨酰基蛋白酶抑制劑的賴氨酸相關(guān)衍生物
[0001] 本申請是申請日為2007年5月30日，申請?zhí)枮?00780020339. 6(國際申請?zhí)枮?PCT/EP2007/055230)，發(fā)明名稱為"作為HIV天冬氨酰基蛋白酶抑制劑的賴氨酸相關(guān)衍生 物"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 本發(fā)明涉及賴氨酸相關(guān)衍生物、其作為蛋白酶抑制劑特別是作為HIV天冬氨?；?蛋白酶抑制劑的應(yīng)用，其制備方法以及含有其的藥物組合物和診斷試劑盒。本發(fā)明還涉及 本發(fā)明賴氨酸相關(guān)衍生物與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的組合。本發(fā)明還涉及其在試驗(yàn)中作為參 比物或作為反應(yīng)物的應(yīng)用。
[0003] 已知導(dǎo)致獲得性免疫缺乏綜合癥（AIDS)的不同病毒，包括T-淋巴細(xì)胞病毒 III(HTLV-III)或淋巴結(jié)病相關(guān)病毒（LAV)或AIDS相關(guān)病毒（ARV)或人類免疫缺陷性病毒 (HIV)。到目前為止，已經(jīng)確定了兩種不同的族系：即HIV-1和HIV-2。以下，HIV將用于一 般表示這些病毒。
[0004] 逆轉(zhuǎn)錄病毒生命周期中的一個關(guān)鍵路徑為經(jīng)由天冬氨酸蛋白酶加工多蛋白前體。 例如，HIV病毒性的gag-pol蛋白通過HIV蛋白酶加工。前體多蛋白通過天冬氨酸蛋白酶 的正確加工是感染性病毒體組裝所必需的，由此使得天冬氨酸蛋白酶成為抗病毒治療有吸 引力的目標(biāo)。特別是對于HIV的治療，HIV蛋白酶是有吸引力的目標(biāo)。
[0005]HIV蛋白酶抑制劑（Pis)通常和其它抗HIV化合物結(jié)合給藥于AIDS患者，其它抗 HIV化合物例如核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs)、融合抑制 劑例如T-20或者其它蛋白酶抑制劑。盡管這些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物非常有用，其具有共同的 限制，即，HIV中的目標(biāo)酶能夠通過已知藥物變得不太有效、甚至對這些突變株HIV病毒無 效的方式突變?；蛘邠Q句話說，HIV產(chǎn)生對現(xiàn)有的藥物不斷增加的抗性。
[0006] 逆轉(zhuǎn)錄病毒的抗性，并且特別是HIV對抑制劑的抗性是治療失敗的主要原因。例 如，一半接受抗HIV聯(lián)合治療的患者沒有完全對治療有反應(yīng)，主要是由于病毒對一種或多 種使用的藥物的抗性。此外，已經(jīng)表明有抵抗力的病毒傳染給新感染的個體，導(dǎo)致對這些首 次用藥的患者的非常有限的治療選擇。因此，本領(lǐng)域中需要用于逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的新化合 物，特別是用于AIDS治療的新化合物。本領(lǐng)域?qū)τ诓粌H對野生型HIV，還對越來越常見的有 抵抗力的HIV有效的化合物的需要尤為迫切。
[0007] 常常以聯(lián)合治療方式給藥的已知的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物最終會產(chǎn)生如上所述的抗 性。這常常促使醫(yī)生提高有效藥物的血液濃度，以使得該抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物對變異的HIV 重新獲得有效性。這種影響非常不受歡迎地增加了藥丸裝載量。提高血液濃度可能導(dǎo)致增 加使用處方治療的不依從性風(fēng)險。因此，重要的不僅僅是對各種各樣的HIV突變株顯示作 用的化合物，同樣重要的是在大量突變株HIV菌株中，對突變株HIV病毒活性與對野生型 HIV病毒活性之間的比值很小或者沒有變化（還解釋為折疊抗性或FR)。因而，由于突變株 HIV病毒對活性成分敏感的機(jī)會將會增加，患者可以保持同一聯(lián)合治療方式更長的一段時 間。
[0008] 由于如果治療濃度保持在最小限度，則藥丸裝載量可以降低，得到對野生型和多 種突變株具有高效率的化合物同樣重要。降低藥丸裝載量的一種方式是找到具有良好生物 利用率的抗HIV化合物，g卩，有利的藥動學(xué)和代謝曲線，由此日劑量可以最小化，并且由此 服用的藥丸數(shù)目也可最小化。
[0009] 有益的抗HIV化合物的另一重要特征是抑制劑的血漿蛋白結(jié)合對其效力具有最 小的影響，乃至沒有影響。
[0010] 迄今為止，幾種蛋白酶抑制劑正在出售或者正在研制，例如安普那韋 (amprenavir) (APV)、沙奎那維（SQV)、茚地那韋（IDV)、利托那韋（RTV)、奈非那韋（NFV)、洛 匹那韋（LPV)和地瑞拉韋（darunavir) (TMC1 14)。
[0011] 雖然這些蛋白酶抑制劑具有優(yōu)良的性能，對能夠以較小折疊抗性變化對抗廣譜 HIV突變株、具有良好生物利用率并且其血漿蛋白結(jié)合幾乎不或不影響效力的新型蛋白酶 抑制劑仍然存在較高的醫(yī)藥需求。
[0012] 已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在HIV突變株上測試時，與例如安普那韋、洛匹那韋、奈非那 韋或利托那韋相比，式（I)化合物顯示出增強(qiáng)的抗病毒活性。
[0013] 本發(fā)明涉及式（I)化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式⑴化合物：
并且當(dāng)式I化合物包括氨基時，其藥學(xué)上可接受的銨鹽， 其中n為3或4， 其中X為H并且Y為被氮取代的1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 或者其中X和Y相同并且分別為被氮取代的1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 其中R1選自1-6個碳原子的直鏈烷基、3-6個碳原子的支鏈烷基、在其環(huán)烷基部分具有 3-6個碳原子并且在烷基部分具有1-3個碳原子的環(huán)烷基烷基， 其中R2選自H、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-6個碳原子的支鏈烷基、3-6個碳原子的 環(huán)烷基和式R2a-CO-基團(tuán)，R2a選自1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-6個碳原子的 環(huán)烷基、在其環(huán)烷基部分具有3-6個碳原子并且在烷基部分具有1-3個碳原子的環(huán)烷基烷 基、1-6個碳原子的烷氧基、四氫-3-呋喃氧基、-CH2OH' -CF3、-CH2CF3' -CH2CH2CF3'吡咯烷 基、哌啶基、4-嗎啉基、CH302C-、CH302CCH2-、乙?；?〇CH2CH2-、H02CCH2-、3-羥苯基、4-羥苯 基、4-CH30C6H4CH2-、CH3NH-' (CH3)2N-' (CH3CH2)2N-' CH3OCH2CH2O-'C6H5CH2O-'2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-P奎啉基、 3-喹啉基、4-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、2-喹喔啉基、下式的苯基：
選自下組的取代吡啶基：
其中X'和Y'，相同或不同，選自H、l-6個碳原子的直鏈烷基、3-6個碳原子的支鏈烷 基、3-6 個碳原子的環(huán)烷基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4 和-CH20H， 其中R4和R5,相同或不同，選自H、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-6個碳原子的支鏈烷基、 3-6個碳原子的環(huán)烷基， 其中R3選自
并且當(dāng)式I化合物包括氨基時，其藥學(xué)上可接受的銨鹽， 其中n為3或4， 其中X為H并且Y為被氮取代的1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 或者 其中X和Y相同并且分別為被氮取代的1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基， 其中R1選自1-6個碳原子的直鏈烷基、3-6個碳原子的支鏈烷基、在其環(huán)烷基部分具有 3-6個碳原子并且在烷基部分具有1-3個碳原子的環(huán)烷基烷基， 其中R2選自H、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-6個碳原子的支鏈烷基、3-6個碳原子的 環(huán)烷基和式R2a-CO-基團(tuán)，R2a選自1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有3-6個碳原子的 環(huán)烷基、在其環(huán)烷基部分具有3-6個碳原子并且在烷基部分具有1-3個碳原子的環(huán)烷基烷 基、1-6個碳原子的烷氧基、四氫-3-呋喃氧基、-CH2OH' -CF3、-CH2CF3' -CH2CH2CF3'吡咯烷 基、哌啶基、4-嗎啉基、CH302C-、CH302CCH2-、乙酰基-〇CH2CH2-、H02CCH2-、3-羥苯基、4-羥苯 基、4-CH30C6H4CH2-、CH3NH-' (CH3)2N-' (CH3CH2)2N-' CH3OCH2CH2O-'C6H5CH2O-'2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-P奎啉基、 3-喹啉基、4-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、2-喹喔啉基、下式的苯基：
其中X'和Y'，相同或不同，選自H、l-6個碳原子的直鏈烷基、3-6個碳原子的支鏈烷 基、3-6 個碳原子的環(huán)烷基、F、Cl、Br、I、-CF3、-NO2、-NR4R5、-NHCOR4、-OR4、-SR4、-COOR4、-COR4 和-CH20H， 其中R4和R5,相同或不同，選自H、1-6個碳原子的直鏈烷基、3-6個碳原子的支鏈烷基、 3-6個碳原子的環(huán)烷基， 其中R3選自 式IV的二苯甲基
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1為異丁基并且n為4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R2為CH302C-。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R3為
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中X為H并且Y為-CH2NH2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的具有式（III)的化合物：
8. 含有有效量的至少一種權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可忍受的 賦形劑的藥物組合物。
9. 權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的用作醫(yī)藥的化合物。
10. 在感染多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒的哺乳動物中抑制所述逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶的方 法，包括向需要其的哺乳動物給藥蛋白酶抑制量的根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物。
11. 在哺乳動物中治療或?qū)古c多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染有關(guān)的感染或疾病的方 法，包括向所述哺乳動物給藥有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物。
12. 抑制多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的方法，包括將逆轉(zhuǎn)錄病毒與有效量的至少一種 根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物接觸。
13. 權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的化合物在制造用于在哺乳動物中治療或?qū)古c多藥 耐藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染有關(guān)的感染或疾病的藥物中的應(yīng)用。
14. 包括用于同時、分別或連續(xù)使用的至少（a)如權(quán)利要求1-7所述的式（I)、（II)或 (III)的化合物和（b)第二抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的組合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為HIV天冬氨?；鞍酌敢种苿┑馁嚢彼嵯嚓P(guān)衍生物。本發(fā)明涉及賴氨酸相關(guān)衍生物、其作為蛋白酶抑制劑特別是作為HIV天冬氨?；鞍酌敢种苿┑膽?yīng)用，其制備方法以及含有其的藥物組合物和診斷試劑盒。本發(fā)明還涉及當(dāng)前賴氨酸相關(guān)衍生物與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑的組合。本發(fā)明還涉及其在測試中作為參比化合物或作為反應(yīng)劑的應(yīng)用。
【IPC分類】A61K31-27, A61P43-00, C07C311-37, A61P31-12
【公開號】CN104710330
【申請?zhí)枴緾N201510043967
【發(fā)明人】T.H.M.瓊克斯, I.迪里恩克, S.J.拉斯特, H.德科克
【申請人】泰博特克藥品有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2007年5月30日
【公告號】CA2651659A1, CA2651659C, CN101460454A, EP2029526A1, EP2029526B1, US8318779, US20090118339, WO2007138069A1