一種依托考昔的純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種依托考昔粗品的純化方法，屬于原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 依托考昔是由默沙東開發(fā)的新型非留體抗炎藥物，是一種高選擇性的環(huán)氧化 酶-2(COX-2)抑制藥，具有療效顯著、起效迅速、半衰期長(zhǎng)、胃腸道反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)。用于治療 骨關(guān)節(jié)炎（OA)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等。該藥2001年9月首先在墨西哥上 市，2002年在美國(guó)上市。 現(xiàn)有技術(shù)依托考昔的合成有以下幾種方法： 一是成環(huán)法，成環(huán)法有以下兩種方法。 方法一
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種依托考昔的純化方法，其特征在于，按以下步驟制備： 步驟1、用雙氧水氧化式I化合物，得式II化合物，
， 步驟2、式II化合物與式IV化合物一鍋法環(huán)合制備依托考昔反應(yīng)液，用甲苯萃取反應(yīng) 液，并將萃取液蒸干，得到油狀依托考昔V粗品，
步驟3、用甲醇或乙醇溶解步驟2所得油狀依托考昔V粗品，加入式II化合物摩爾量的 10-15%還原劑，室溫下反應(yīng)0. 5小時(shí)，將未反應(yīng)的式II化合物還原成醇（式VIII)，過濾， 濃縮過濾液的粘稠狀液體，所述還原劑選自硼氫化鉀、硼氫化鈉、硼氫化鋰之一，
步驟4、用丙酮溶解步驟3所得粘稠狀液體，按與式II化合物摩爾比為1:2. 0-2. 5的對(duì) 甲苯磺酸加入丙酮溶液中，緩慢加熱回流1小時(shí)，得到的白色固體，反應(yīng)完畢降溫至〇_5°C， 抽濾，得對(duì)甲苯磺酸鹽VI，
步驟5、甲苯磺酸鹽VI加入堿進(jìn)行堿解，乙酸乙酯萃取，濃縮萃取液至干得泡沫狀固 體，
步驟6、將步驟5所得泡沫狀固體用甲醇或乙醇、異丙醇加熱溶解，過濾，冷卻至0-5°C， 靜置，過濾得高純度產(chǎn)品依托考昔。
2. 權(quán)利要求1所述依托考昔的純化方法，其特征在于，步驟4中，化合物II與對(duì)甲苯磺 酸摩爾比為1:2.O~2. 5。
3. 權(quán)利要求1所述依托考昔的純化方法，其特征在于，步驟4中，化合物II與對(duì)甲苯磺 酸摩爾比為1:2. 0。
4. 權(quán)利要求1所述依托考昔的純化方法，其特征在于，經(jīng)過堿解步驟5和重結(jié)晶步驟 6,最后得到高純度化合物V。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種依托考昔粗品的純化方法，屬于原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明依托考昔的制備分為6個(gè)步驟，本發(fā)明利用式I化合物經(jīng)過步驟1和步驟2合成依托考昔，然后經(jīng)步驟3-6去除雜質(zhì)。本發(fā)明提供了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)，且操作簡(jiǎn)單，純化效果明顯，所得終產(chǎn)品HPLC純度達(dá)到99.8%以上，單雜<0.1%。
【IPC分類】C07D213-61
【公開號(hào)】CN104710349
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410785655
【發(fā)明人】楊修東, 卞常鑫, 吳榮貴, 穆孟亮
【申請(qǐng)人】威?？蛋畹箩t(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2014年12月18日