關(guān)于一種孕甾-16-烯-3,20-二酮甾體衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于甾體合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及17a-乙炔基-17 0 -羥基甾體衍生物制備孕 甾-16-烯-3, 20-二酮留體衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 孕留-4,16-二烯-3,20_二酮及其衍生物是合成留體化合物的關(guān)鍵中間體，用于 制造如地塞米松、倍它米松、甲潑尼龍、氫化可的松、潑尼松等留體藥物，具有很高的經(jīng)濟價 值?，F(xiàn)在工業(yè)生產(chǎn)孕留-4,16-二烯-3, 20-二酮及其衍生物常用的方法是以孕留-5,16-雙 烯-20-酮-3-羥基-3-醋酸酯（簡稱雙烯物）為原料制備。雙烯物則是由薯蕷皂素經(jīng)過裂 解、氧化、水解三步生成，第一，此生產(chǎn)過程需要大量的硫酸，易對環(huán)境產(chǎn)生大量污染；第二， 隨著我國環(huán)保意識的不斷提高，近年來，國家加大了對皂素生產(chǎn)企業(yè)的環(huán)保監(jiān)管力度，淘汰 了部分中小皂素生產(chǎn)企業(yè)，皂素供給趨緊，致使皂素價格2007年以來持續(xù)上漲，已由2007 年初的每噸13萬元上漲至2013年每噸90余萬元。皂素價格的提高對皮質(zhì)激素生產(chǎn)廠家 的成本和生產(chǎn)經(jīng)營帶來極大影響；第三，薯蕷皂素的種植需大量長時間的占用土地。因此， 開發(fā)新的天然資源，尋找一種可替代雙烯物的原料，能夠以更低的成本和更加環(huán)保的方法 制備孕留-4,16-二烯-3,20-二酮及其衍生物，對留體工業(yè)來說具有重要的意義。
[0003]上世紀七十年代，Marsheck，W.J?等（Appl.Microbiol. 23, 72,1972)及Sih， C.J.等（J.Am.Chem.Soc. 87，1387，1965)利用大豆榨油后的下腳料--植物甾醇經(jīng)過生物 法發(fā)酵以很高收率獲得可用于生產(chǎn)留體藥物的重要中間體1，4-雄留二烯-3,17-二酮（簡 稱ADD)和4-烯-雄甾-3，17-二酮（簡稱4AD)。與目前生產(chǎn)廣泛使用的雙烯物相比，4AD 和ADD原料基于工業(yè)廢料，來源更為豐富穩(wěn)固，價格更加便宜，生產(chǎn)過程中污染很小，是一 種很有優(yōu)勢的原料。同時，以生物發(fā)酵法制備的4AD和ADD純度高，有利于提高留體藥物成 品的質(zhì)量。若能很好的解決合成路線和工業(yè)化生產(chǎn)的方法，對于許多留體藥物的生產(chǎn)技術(shù) 水平將會出現(xiàn)革命性的變革和大幅度的提高。
【主權(quán)項】
1. 一種孕留-16-烯-3, 20-二酮留體衍生物II的制備方法，其特征是將17a-乙炔 基-17P-羥基留體衍生物I與試劑A或含有試劑A的有機溶劑反應得到，反應溫度：25°C~ 溶劑回流溫度，所述試劑A為5%~15%的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液
2. 如權(quán)利要求1所述的一種孕留-16-烯-3,20-二酮留體衍生物II的制備方法，其特 征是所述的17a-乙炔基-17P-羥基甾體衍生物I為11P-羥基-17a-乙炔基-17P-硝 基酯-4-烯-雄甾-3-酮、11 @ -羥基-17a-乙炔基-17 @ -硝基酯-1，4-二烯-雄甾-3-酮、 11a-羥基-17a-乙炔基-17 3-硝基酯-4-烯-雄甾-3-酮、11a-羥基-17a-乙炔 基-17 0-硝基酯-1，4-二烯-雄甾-3-酮、17a-乙炔基-17 0-硝基酯-4-烯-雄甾-3， 11-二酮或17a-乙炔基-17 0-硝基酯-1，4-二烯-雄甾-3,11-二酮。
3. 如權(quán)利要求1~2所述的一種孕甾-16-烯-3, 20-二酮甾體衍生物II的制備方法， 其特征是17a_乙炔基-17P-羥基甾體衍生物I與甲磺酸的投料比按摩爾比計算為1:4~ 1:8。
4. 如權(quán)利要求3所述的一種孕留-16-烯-3,20-二酮留體衍生物II的制備方法，其特 征是17a-乙炔基-17P-羥基甾體衍生物I與甲磺酸的投料比按摩爾比計算為1:6。
5. 如權(quán)利要求1~2所述的一種孕甾-16-烯-3, 20-二酮甾體衍生物II的制備方法， 其特征是所述試劑A為7%的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液。
6. 如權(quán)利要求1~2所述的一種孕甾-16-烯-3, 20-二酮甾體衍生物II的制備方法， 其特征是反應溫度優(yōu)選50~60°C。
7. 如權(quán)利要求1~2所述的一種孕甾-16-烯-3, 20-二酮甾體衍生物II的制備方法， 其特征是反應在非質(zhì)子有機溶劑中進行。
8. 如權(quán)利要求7所述的一種孕留-16-烯-3, 20-二酮留體衍生物II的制備方法，其特 征是所述的非質(zhì)子有機溶劑選自四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯 乙烷、環(huán)己烷或正己烷中的一種或多種。
【專利摘要】本發(fā)明涉及關(guān)于一種孕甾-16-烯-3，20-二酮甾體衍生物（II）的制備方法，其特征是將17制備乙炔基-17備方羥基甾體衍生物I與試劑A或含有試劑A的有機溶劑反應得到，反應溫度：25℃～溶劑回流溫度，所述試劑A為5%～15%的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液。
【IPC分類】C07J13-00, C07J75-00
【公開號】CN104710496
【申請?zhí)枴緾N201310695624
【發(fā)明人】盧彥昌, 王淑麗, 孫亮
【申請人】天津金耀集團有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年12月14日