一種卡非佐米的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種卡非佐米的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡非佐米，英文名稱(chēng)為Carfilzomib，是一種靜脈注射用藥的第二代蛋白酶體抑制 齊U，具體為一種四肽基環(huán)氧骨架蛋白酶體抑制劑，不可逆地結(jié)合至20S蛋白酶體含蘇氨酸 N-端活性部位。2012年7月20日，卡非佐米被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準(zhǔn)用 于治療難治性多發(fā)性骨髓瘤。
[0003] 卡非佐米的分子式為C4(lH57N507，具有式III所示結(jié)構(gòu)，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種卡非佐米的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟1 :取樹(shù)脂與N端保護(hù)的L-苯丙氨酸發(fā)生共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)，脫保護(hù)，得第一氨基酸樹(shù) 脂； 步驟2 :取所述第一氨基酸樹(shù)脂，逐步偶聯(lián)L-亮氨酸、L-高苯丙氨酸和4-嗎啡乙酸，得 四肽樹(shù)脂； 步驟3 :裂解所述四肽樹(shù)脂，得具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物； 步驟4 :取所述具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物與具有式II所示結(jié)構(gòu)的化合物，發(fā)生偶聯(lián) 反應(yīng)，即得；
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述逐步偶聯(lián)具體為： 取所述第一氨基酸樹(shù)脂與N端保護(hù)的L-亮氨酸在第一偶聯(lián)劑作用下發(fā)生第一偶聯(lián)反 應(yīng)，經(jīng)第一脫保護(hù)，得二肽樹(shù)脂； 取所述二肽樹(shù)脂與N端保護(hù)的L-高苯丙氨酸在第二偶聯(lián)劑作用下發(fā)生第二偶聯(lián)反應(yīng)， 經(jīng)第二脫保護(hù)，得三肽樹(shù)脂； 取所述三肽樹(shù)脂與4-嗎啡乙酸在第三偶聯(lián)劑作用下發(fā)生第三偶聯(lián)反應(yīng)，得所述四肽 樹(shù)脂。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1所述樹(shù)脂為2-氯三苯甲基氯 樹(shù)脂或王樹(shù)脂。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述第一偶聯(lián)劑為碳二亞胺型 偶聯(lián)劑、磷正離子型偶聯(lián)劑或脲正離子型偶聯(lián)劑中的一種或兩者以上的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述第一偶聯(lián)劑為HOBT/DIC、 HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA、PYAOP/HOAT/DIPEA或PYBOP/HOBT/DIPEA。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述第二偶聯(lián)劑為碳二亞胺型 偶聯(lián)劑、磷正離子型偶聯(lián)劑或脲正離子型偶聯(lián)劑中的一種或兩者以上的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述第二偶聯(lián)劑為HOBT/DIC、 HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA、PYAOP/HOAT/DIPEA或PYBOP/HOBT/DIPEA。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述第三偶聯(lián)劑為碳二亞胺型 偶聯(lián)劑、磷正離子型偶聯(lián)劑或脲正離子型偶聯(lián)劑中的一種或兩者以上的混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟2所述第三偶聯(lián)劑為H0BT/DIC、 HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA、PYAOP/HOAT/DIPEA或PYBOP/HOBT/DIPEA。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3所述裂解的裂解試劑為酸試 劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4所述偶聯(lián)反應(yīng)的偶聯(lián)劑為碳 二亞胺型偶聯(lián)劑、磷正離子型偶聯(lián)劑或脲正離子型偶聯(lián)劑中的一種或兩者以上的混合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，步驟4所述偶聯(lián)反應(yīng)的偶聯(lián)劑為HOBT/DIC、HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA、PYAOP/HOAT/DIPEA或PYBOP/HOBT/DIPEA。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種卡非佐米的制備方法。本發(fā)明提供的制備方法包括：取樹(shù)脂與N端保護(hù)的L-苯丙氨酸發(fā)生共價(jià)交聯(lián)反應(yīng)，脫保護(hù)，得第一氨基酸樹(shù)脂；取所得第一氨基酸樹(shù)脂，逐步偶聯(lián)L-亮氨酸、L-高苯丙氨酸和4-嗎啡乙酸，得四肽樹(shù)脂；裂解所得四肽樹(shù)脂，得具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物；取所得具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物與具有式II所示結(jié)構(gòu)的化合物，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，即得。本發(fā)明提供的制備方法采用固相合成方法逐步偶聯(lián)得到具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，之后只需要一步液相偶聯(lián)反應(yīng)即得到了卡非佐米，工序簡(jiǎn)單、設(shè)備單一、易操作，且顯著提高了卡非佐米的收率。
【IPC分類(lèi)】C07K1-06, C07K5-107
【公開(kāi)號(hào)】CN104710507
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310674774
【發(fā)明人】肖慶, 潘俊鋒, 馬亞平, 袁建成
【申請(qǐng)人】深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2013年12月11日