用于光動力療法的吡啶酮化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的化合物和其制備以及應用，并且涉及包括該化合物的組合物。
【背景技術】
[0002] 光動力療法（PDT)是在治療淺表皮膚惡性腫瘤中常規(guī)采用的療法并且正在研宄 用于另外腫瘤類型的范圍。PDT的大部分應用涉及使用稱為光敏劑的活性化合物，以及光 源，可選擇所述光源的波長以適合激發(fā)光敏劑以生產(chǎn)活性氧物質(zhì)。這導致對任何組織的破 壞，所述組織選擇性攝取光敏劑或已經(jīng)局部曝光。
[0003] 例如，人皮膚癌的PDT治療可涉及下述步驟。首先，將光敏劑前體施用至患者。光 敏劑前體被細胞攝取并且轉(zhuǎn)化成光敏劑。然后，將待治療的區(qū)域暴露于適當波長的光。光 敏劑吸收光并且與附近的組織氧反應，產(chǎn)生活性氧物質(zhì)。這些活性氧物質(zhì)與生物分子反應， 致命性破壞進行治療的區(qū)域中的一些細胞。
[0004] 尤其已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 PDT在治療皮膚病腫瘤中的小生態(tài)環(huán)境，其中光可以容易地施加 至皮膚表面；臨床上大量的皮膚瘤亞型難以通過常規(guī)的療法治療（因為尺寸、位點或存在 多處損傷）。在治療皮膚病況時，可局部施用光敏劑或光敏劑前體，并且由光源局部激發(fā)。 另一方面，在局部治療內(nèi)部癌癥細胞時，光敏劑或光敏劑前體可例如被靜脈內(nèi)施用，并且光 可使用內(nèi)窺鏡和光纖導管傳送至靶區(qū)域。與普通健康的組織相比，大部分類型的癌癥細胞 在吸收和積累光敏劑時尤其活躍，其使得癌癥細胞對PDT特別敏感，因為在PDT期間，細胞 中存在的光敏劑越多，則對細胞產(chǎn)生更多的損傷。
[0005] 目前皮膚病學roT中采用的光敏劑前體包括氨基乙酰丙酸（ALA)、乙酰丙酸甲酯 (MAL)和乙酰丙酸己酯（HAL)。如果ALA、MAL或HAL被用作光敏劑前體，其被細胞轉(zhuǎn)化成光 敏劑原卟啉IX(PpIX)。
[0006]
【主權項】
1. 一種化合物，其是式（I)的化合物或其任何鹽：
其中 R1是C1-C6烷基基團， R2是烷基基團， R3是!!或^-^烷基基團，和n是O至5的整數(shù)。
2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其是如權利要求1所定義的式（I)的化合物，式（Ia) 的鹽或式（Ib)的鹽：
其中 R1、R2、R3和n如權利要求1中所定義；和 每個r獨立地選自一價抗衡離子。
3. 根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中是Cl'
4. 根據(jù)前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R1是乙基，R2和R3是H，n是1。
5. -種藥學組合物，其包括根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的化合物和藥學上可接受 的載體。
6. -種制備根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的化合物的方法，所述方法包括下述步 驟： (a)通過酯化反應使式（II)的化合物與式（III)的化合物反應，以形成式（IV)的化合 物； 其根據(jù)下述反應方案：
其中R1、R2、R3和n如權利要求1中所定義；和 Rrci和Rps2是保護基團。
7. 根據(jù)權利要求6所述的方法，進一步包括下述步驟： (bl)將式（IV)的化合物去保護，以產(chǎn)生式（I)的化合物； 其根據(jù)下述反應方案：
8. 根據(jù)權利要求6所述的方法，進一步包括下述步驟： (b2)將式（IV)的化合物在存在H+XTI的情況下去保護，以產(chǎn)生式（Ia)的鹽； 其根據(jù)下述反應方案：
9. 根據(jù)權利要求6所述的方法，進一步包括下述步驟： (b3)將式（IV)的化合物在存在H+XTI的情況下去保護，以產(chǎn)生式（Ib)的鹽； 其根據(jù)下述反應方案：
10. 根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的化合物在治療中的應用。
11. 根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的化合物在光動力療法中的應用。
12. 根據(jù)權利要求11所述的化合物的應用，其中所述化合物用于通過光動力療法治療 由細胞的異常增殖引起和/或加劇的病況。
13. 根據(jù)權利要求11所述的化合物的應用，其中所述化合物用于通過光動力療法治療 癌癥。
14. 根據(jù)權利要求11所述的化合物的應用，其中所述化合物用于通過光動力療法治療 硬皮病、硬化性苔癬、牛皮癬、疣、慢性創(chuàng)傷、痤瘡、微生物感染、寄生蟲感染、或風濕性關節(jié) 炎；或所述化合物用于在治療白血病時通過光動力療法的骨髓凈化。
15. 根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的化合物在美容目的的光動力治療中的應用。
16. 根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的化合物在人體或動物體上實施的診斷方法中的 應用。
17. 根據(jù)權利要求16所述的化合物的應用，其中所述診斷方法是診斷由細胞的異常增 殖引起和/或加劇的病況的方法。
18. 根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的化合物在體外診斷方法中的應用。
19. 根據(jù)權利要求1-4中任一項所述的化合物在制造用于通過光動力療法治療由細胞 的異常增殖引起和/或加劇的病況的藥物中的應用。
20. -種治療遭受或處在遭受由細胞的異常增殖引起和/或加劇的病況的風險中的人 或動物患者的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的根據(jù)權利要求1-4中任一項所 述的化合物，以及作為光動力療法的一部分，將患者包含所述化合物的區(qū)域暴露于光。
【專利摘要】一種化合物，其是式(I)的化合物或其任何鹽：其中R1是Ci-C6烷基基團，R2是H或Ci-C6烷基基團，R3是H或Ci-C6烷基基團，和n是0至5的整數(shù)。
【IPC分類】C07D213-69, A61K31-4412
【公開號】CN104718190
【申請?zhí)枴緾N201380053228
【發(fā)明人】A·克爾諾, M·伍德, A·派瑞
【申請人】?？巳卮髮W
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年9月2日
【公告號】CA2883754A1, EP2892881A1, US20150210642, WO2014033477A1