一種具有抗腫瘤活性的1h-吲唑-3-氨基聯(lián)苯脲類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種抗腫瘤的化合物，具體設(shè)及一種具有抗 腫瘤活性的1H-嘲挫-3-氨基聯(lián)苯脈類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問題之一，極大地危害人類的健康，并將成為 新世紀(jì)人類的第一殺手。惡性腫瘤已不再只是發(fā)達工業(yè)國家的嚴(yán)重疾病，發(fā)展中國家面臨 著更大的疾病負擔(dān)。
[0003] 化學(xué)藥物治療作為治療腫瘤的重要手段之一，在近S十年已經(jīng)有了巨大的發(fā)展和 進步，得到了一大批具有不同作用機制的臨床抗腫瘤藥物。但是抗腫瘤藥也存在許多不良 反應(yīng)，比如脫發(fā)、嘔吐、產(chǎn)生骨髓抑制、快速產(chǎn)生耐藥性等等，該些都導(dǎo)致化學(xué)藥物無法達到 預(yù)期的治療效果。因此新的抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是目前藥學(xué)領(lǐng)域的熱點和難點問題之 〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的1H-嘲挫-3-氨基聯(lián)苯脈類化合物 及其制備方法和應(yīng)用，該化合物在體外體現(xiàn)出很好的抗腫瘤活性，能夠應(yīng)用于抗腫瘤藥物 的制備。
[0005] 本發(fā)明是通過W下技術(shù)方案來實現(xiàn)：
[0006] -種具有抗腫瘤活性的1H-嘲挫-3-氨基聯(lián)苯脈類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下；
[0007]
【主權(quán)項】
1. 一種具有抗腫瘤活性的IH-吲唑-3-氨基聯(lián)苯脲類化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如 下：
其中R1為氫、烷烴基、鹵代烷烴或鹵素，R2為氫、烷烴基、烷氧基、鹵代烷烴、鹵素或叔胺 片段，A環(huán)為苯環(huán)、吡啶環(huán)、噻唑環(huán)或苯駢二噁茂環(huán)，脲結(jié)構(gòu)位于苯環(huán)的間位或?qū)ξ弧?br>2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的IH-吲唑-3-氨基聯(lián)苯脲類化合物，其特 征在于：所述的叔胺片段為二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、哌啶基甲基或苯環(huán)上有氟取代的 二甲氨基乙氧基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的IH-吲唑-3-氨基聯(lián)苯脲類化合物，其特 征在于：所述的札為扎44、4-〇13、6-〇1 3、4-?、4-(：1、5-〇?3或 3-F。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤活性的IH-吲唑-3-氨基聯(lián)苯脲類化合 物，其特征在于：所述的馬為 2-F、3-F、H、2-C1、3-CH(CH3)2、3-CF3、3-0CH 3、2-CH3、3-C1、
5. 權(quán)利要求1-4中任意一項所述的具有抗腫瘤活性的IH-吲唑-3-氨基聯(lián)苯脲類化合 物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 2-氟-6-碘苯甲腈在碳酸氫鈉的作用下與水合肼反應(yīng)，得到4-碘-IH-吲唑-3-胺； 2) 將3-氨基苯硼酸在硫酸鎂的催化下與頻哪醇反應(yīng)，得到3-氨基苯硼酸頻哪醇酯； 3) 將含有取代基團的苯胺與三光氣形成異氰酸酯，再與3-氨基苯硼酸頻哪醇酯縮合， 得到含苯硼酸頻哪醇酯的脲類化合物； 4) 在四（三苯基膦）鈀的催化下，將含苯硼酸頻哪醇酯的脲類化合物和4-碘-IH-吲 挫-3-胺通過Suzuki反應(yīng)，生成具有抗腫瘤活性的IH- Π 引挫-3-氨基聯(lián)苯脲類化合物。
6. 權(quán)利要求1-4中任意一項所述的具有抗腫瘤活性的IH-吲唑-3-氨基聯(lián)苯脲類化合 物在制備抑制VEGFR-2激酶活性藥物中的應(yīng)用。
7. 權(quán)利要求1-4中任意一項所述的具有抗腫瘤活性的IH-吲唑-3-氨基聯(lián)苯脲類化合 物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物是以VEGFR-2激酶為靶 點的藥物，包括抗肺癌、抗肝癌、抗胃癌、抗白血病、抗神經(jīng)癌、抗結(jié)腸癌、抗乳腺癌、抗宮頸 癌和抗胰腺癌的藥物。
9. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物為抑制腫瘤細胞增殖活 性的藥物。
10. 如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述的抗腫瘤藥物為抑制肺癌細胞A549 和肝癌細胞SMCC-7721增殖活性的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種具有抗腫瘤活性的1H-吲唑-3-氨基聯(lián)苯脲類化合物及其制備方法和應(yīng)用，該化合物的結(jié)構(gòu)式為其中R1為氫、烷烴基、鹵代烷烴或鹵素，R2為氫、烷烴基、烷氧基、鹵代烷烴、鹵素或叔胺片段，A環(huán)為苯環(huán)、吡啶環(huán)、噻唑環(huán)或苯駢二噁茂環(huán)，脲結(jié)構(gòu)位于苯環(huán)的間位或?qū)ξ?。通過四個步驟的有機合成反應(yīng)即可制得該化合物，具有反應(yīng)過程操作簡單、原料易得、反應(yīng)條件溫和、所用試劑便宜等優(yōu)點，適于制藥企業(yè)的大規(guī)模生產(chǎn)制造。該化合物對VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，并且能夠抑制腫瘤細胞的增殖活性，可用于抗腫瘤藥物及抑制VEGFR-2激酶活性藥物的制備，具有良好的應(yīng)用前景和科研價值。
【IPC分類】C07D231-56, C07D417-12, C07D401-12, C07D405-12, A61P35-00, A61P35-02
【公開號】CN104725319
【申請?zhí)枴緾N201510107375
【發(fā)明人】賀浪沖, 張 杰, 高洪平, 蘇萍, 盧聞, 張濤, 王嗣岑
【申請人】西安交通大學(xué)
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年3月11日