噁唑烷酮類化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及嗯哇焼麗類化合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 結(jié)核分枝桿菌（M.tuberculosis)，俗稱結(jié)核桿菌，是引起結(jié)核病的病原菌?？汕址?全身各器官，但W肺結(jié)核為最多見。結(jié)核病至今仍為重要的傳染病。估計(jì)世界人口中1/3 感染結(jié)核分枝桿菌。據(jù)WK)報(bào)道，每年約有800萬(wàn)新病例發(fā)生，至少有300萬(wàn)人死于該病。 我國(guó)建國(guó)前死亡率達(dá)200-300人/10萬(wàn)，居各種疾病死亡原因之首，建國(guó)后人民生活水平提 高，衛(wèi)生狀態(tài)改善，特別是開展了群防群治，兒童普遍接種卡介苗，結(jié)核病的發(fā)病率和死亡 率大為降低。但應(yīng)注意，世界上有些地區(qū)因艾滋病、吸毒、免疫抑制劑的應(yīng)用、醜酒和貧困等 原因，發(fā)病率又有上升趨勢(shì)。
[0003] 目前對(duì)結(jié)核病的治療中，常使用利福平、異煙脫、鏈霉素等藥物。其中，利福平、鏈 霉素等抗菌譜較廣，對(duì)結(jié)核桿菌的選擇性不夠高，長(zhǎng)期使用不僅導(dǎo)致了耐藥結(jié)核桿菌的產(chǎn) 生，也產(chǎn)了了其他耐藥株；異煙脫為高選擇性抗結(jié)核桿菌藥物，為治療結(jié)核病的一線藥，然 而，目前也已出現(xiàn)了對(duì)異煙脫耐藥的結(jié)核桿菌。
[0004] 利奈哇胺，屬嗯哇焼麗類化合物，已于2000年在美國(guó)上市，臨床主要用于治療革 蘭氏陽(yáng)性球菌引起的感染，如MRSA(耐甲氧西林金葡菌）引起的肺炎、組織感染W(wǎng)及耐萬(wàn)古 霉素腸球菌感染。目前已有研究表明，利奈哇胺具有抗結(jié)核桿菌的作用。然而，利奈哇胺的 抗菌譜仍然較廣，并非是特異性高的抗結(jié)核桿菌藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種對(duì)結(jié)核桿菌具有高選擇性的嗯哇焼麗類化合物及其 制備方法和用途。
[0006] 本發(fā)明提供了式I所示的嗯哇焼麗類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，
R2選自Cl~C8的烷基、芳烴基、雜環(huán)芳烴基、或取代的芳烴基或雜環(huán)芳烴； R3選自H、芳烴基或取代的芳烴基； R2中取代的芳烴基或雜環(huán)芳烴基、R3中取代的芳烴基中的取代基數(shù)量為1~3,各取 代基分別獨(dú)立選自Cl~C4的烷基、鹵素取代的Cl~C4烷基、Cl~C4的烷氧基、腈基或
R4選自Cl~C4的烷基；n=l~4。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其特征 在于：所述芳烴基為苯基，雜環(huán)芳烴基為吡啶基；所述取代基選自甲氧基、三氟甲基、環(huán)丙 基、戊基、腈基或_
R4為甲基；n=l。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其 特征在于：所述化合物結(jié)構(gòu)式如下：
其中，R5
k R6選自H、C1~C4烷基或Cl~C4烷氧基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其特征 在于：R6為Cl~C4烷基或Cl~C4烷氧基時(shí)，R6為對(duì)位取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其 特征在于：R6為H或甲氧基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其特征 在于：所述化合物選自如下之一：
7. 權(quán)利要求1~6任意一項(xiàng)所述噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物 在制備抗細(xì)菌藥物中的用途。
8. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于：所述細(xì)菌為結(jié)核桿菌或耐藥結(jié)核桿菌。
9. 一種抗結(jié)核桿菌的藥物組合物，其特征在于：它是含有權(quán)利要求1~6任意一項(xiàng)所 述噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物的制劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于：所述制劑為經(jīng)口給藥制劑、注射 制劑或透皮吸收制劑。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物。本發(fā)明還提供了化合物的制備方法和用途。本發(fā)明提供的化合物，對(duì)結(jié)核分枝桿菌的選擇性明顯大于其他革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌，且其選擇性優(yōu)于陽(yáng)性藥物利奈唑胺，說(shuō)明本發(fā)明提供的化合物對(duì)結(jié)核桿菌具有極強(qiáng)的特異選擇性，為臨床用藥提供了一種更為安全、有效的新選擇。
【IPC分類】A61K31-4439, C07D263-24, A61K31-422, C07D413-12, A61P31-04, A61K31-421, A61P31-06, C07D263-20
【公開號(hào)】CN104725330
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310698878
【發(fā)明人】羅有福, 魏于全, 耿福能
【申請(qǐng)人】四川好醫(yī)生藥業(yè)集團(tuán)有限公司, 四川大學(xué)
【公開日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2013年12月18日