Vmat2的苯并喹啉酮抑制劑的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是發(fā)明名稱(chēng)為"VMAT2的苯并喹啉酮抑制劑"、申請(qǐng)?zhí)枮?011800362473、申 請(qǐng)日為2011年5月31日的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本申請(qǐng)要求2010年6月1日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/350, 090號(hào)的優(yōu)先權(quán)權(quán)益， 其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文，如同將其整體寫(xiě)入本文。
[0003] 本文公開(kāi)了新型苯并喹啉酮（benzoquinolone)化合物和組合物及其作為用于治 療病癥的藥物的應(yīng)用。還提供了抑制受治療者中的VMAT2活性的方法以用于治療例如慢性 多動(dòng)性運(yùn)動(dòng)障礙、亨廷頓?。╤untington's disease)、偏側(cè)投擲癥（hemiballismus)、老年 舞蹈癥（senile chorea)、抽動(dòng)障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、張力失調(diào)（dystonia)、妥瑞氏綜合征 (Tourette' s syndrome)、抑郁癥、癌癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、精神病、多發(fā)性硬化和哮喘。
【背景技術(shù)】
[0004] 二氫四苯喹嗪（CAS#3466-75-9)、l，3,4,6,7, Ilb-六氫-9, 10-二甲氧 基-3-(2-甲基丙基）-2H-苯并[a]喹啉-2-醇是VMAT2抑制劑二氫四苯喹嗪目前處于 用于治療亨廷頓病、偏側(cè)投擲癥、老年舞蹈癥、。抽動(dòng)障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、張力失調(diào)、 妥瑞氏綜合征、抑郁癥、癌癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、精神病、多發(fā)性硬化和哮喘的研宄中。WO 2005077946 ;W0 2007017643 ;W0 2007017654 ;W0 2009056885 ;W0 2010026434;和 Zheng 等人，The AAPS Journal，2006，（8)4，E682-692。二氫四苯喹嗪是四苯喹嗪的活性代謝產(chǎn) 物，其目前用于治療亨廷頓病。Savani等人，Neurology 2007, 68 (10)，797 ;和Kenney等人， Expert Review of Neurotherapeutics 2006,6 (I)，7_17〇
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽或立體異構(gòu)體： 其中：
R1-R19和R21-R29獨(dú)立選自由氫和氘組成的組； R20選自由以下組成的組：氫、氘、-C(O)O-烷基和-C(0)-Cl-6烷基，其中所述 烷基或C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組的取代基取代：-NH-C(NH) NH2、-C02H、-C02烷基、-SH、-C (0) NH2、-NH2、苯基、-OH、4-羥基苯基、咪唑基和吲哚基，以及 任何R20取代基進(jìn)一步任選地被氘取代； R1-R29中的至少一個(gè)是氣或含有氣；且 如果R23-R29是氘，則R1-R22中的至少一個(gè)是氘。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是α -立體異構(gòu)體。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是β -立體異構(gòu)體。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有選自由以下組成的組的結(jié)構(gòu)式：







O
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有選自由以下組成的組的結(jié)構(gòu)式：
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中表示為D的每個(gè)位置具有不低于約50%的氘富 集。
7. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中表示為D的每個(gè)位置具有不低于約90%的氘富 集。
8. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中表示為D的每個(gè)位置具有不低于約98%的氘富 集。
9. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)式：
10. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)式：
11. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)式：
12. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述化合物是α -立體異構(gòu)體。
13. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述化合物是β -立體異構(gòu)體。
14. 一種藥物組合物，包含藥學(xué)上可接受的載體以及結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽或立體 異構(gòu)體： 其中：
R1-R19和R21-R29獨(dú)立選自由氫和氘組成的組； R20選自由以下組成的組：氫、氘、-C(O)O-烷基和-C(0)-Cl-6烷基，其中所述 烷基或C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組的取代基取代：-NH-C(NH) NH2、-C02H、-C02烷基、-SH、-C (0) NH2、-NH2、苯基、-OH、4-羥基苯基、咪唑基和吲哚基，以及 任何R20取代基進(jìn)一步任選地被氘取代；且 R1-R29中的至少一個(gè)是氣或含有氣。
15. -種治療VMAT2-介導(dǎo)的病癥的方法，包括向需要其的患者施用治療有效量的結(jié)構(gòu) 式I的化合物或其鹽或立體異構(gòu)體：
其中： R1-R19和R21-R29獨(dú)立選自由氫和氘組成的組； R20選自由以下組成的組：氫、氘、-C(O)O-烷基和-C(0)-Cl-6烷基，其中所述 烷基或C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組的取代基取代：-NH-C(NH) NH2、-C02H、-C02烷基、-SH、-C (0) NH2、-NH2、苯基、-OH、4-羥基苯基、咪唑基和吲哚基，以及 任何R20取代基進(jìn)一步任選地被氘取代；且 R1-R29中的至少一個(gè)是氣或含有氣。
16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述病癥由以下組成的組：慢性多動(dòng)性運(yùn)動(dòng)障礙、 亨廷頓病、偏側(cè)投擲癥、老年舞蹈癥、抽動(dòng)障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、張力失調(diào)、妥瑞氏綜合征、 抑郁癥、癌癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、精神病、多發(fā)性硬化和哮喘。
17. 如權(quán)利要求15所述的方法，還造成選自由以下組成的組的至少一種效應(yīng)： a. 與非同位素富集的化合物相比降低的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個(gè)體間 差異； b. 與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的平均血漿水平； c. 與非同位素富集的化合物相比降低的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物 的平均血漿水平； d. 與非同位素富集的化合物相比增加的每劑量單位的所述化合物的至少一種代謝物 的平均血漿水平；和 e. 與非同位素富集的化合物相比改善的每劑量單位的所述化合物在所述受治療者治 療過(guò)程中的臨床效應(yīng)。
18. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述方法實(shí)現(xiàn)每劑量單位的所述化合物與對(duì)應(yīng)的 非同位素富集的化合物相比降低的、通過(guò)受治療者中的至少一種多態(tài)表達(dá)的細(xì)胞色素 P450 同種型的代謝，該細(xì)胞色素 P450同種型選自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6組成的 組。
19. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述化合物的特征在于每劑量單位的所述化合 物與非同位素富集的化合物相比降低的、在所述受治療者中至少一種細(xì)胞色素 P450或 單胺氧化酶同種型的抑制，該細(xì)胞色素 P450或單胺氧化酶同種型選自由以下組成的組： CYPlAl、CYP1A2、CYPlBl、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、 CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、 CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、 CYP5AI、CYP7AI、CYP7BI、CYP8AI、CYP8BI、CYP11AI、CYPIIBI、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、 CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MA0A 和 MOB。
20.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述方法與對(duì)應(yīng)的非同位素富集的化合物相比， 減輕診斷性肝膽功能終點(diǎn)的有害變化，該診斷性肝膽功能終點(diǎn)選自由以下組成的組：丙 氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（"ALT"）、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（"SGPT"）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（"AST"、 "SGOT"）、ALT/AST比值、血清醛縮酶、堿性磷酸酶（"ALP"）、氨水平、膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn) 肽酶（"661?"、"丫-61?"、"661'"）、亮氨酸氨肽酶（"1^"）、肝活檢、肝超聲波掃描術(shù)、肝核 掃描、5' -核苷酸酶和血液蛋白質(zhì)。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及VMAT2的新型苯并喹啉酮抑制劑、其藥物組合物和其使用方法。式(I)。
【IPC分類(lèi)】A61P37-02, A61P25-00, A61P19-02, A61P25-28, A61K31-4745, A61P29-00, A61P35-00, A61P25-14, C07D455-06, A61P11-06, A61P25-24
【公開(kāi)號(hào)】CN104744456
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510113389
【發(fā)明人】托馬斯·G·甘特, C·張, 馬努切赫·沙赫巴茲
【申請(qǐng)人】奧斯拜客斯制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2011年5月31日
【公告號(hào)】CA2801061A1, CN103003275A, EP2576552A2, EP2576552A4, US20120003330, US20150080426, WO2011153157A2, WO2011153157A3