一種茶堿的高收率合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及茶堿合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種茶堿的高收率合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 茶堿為1，3-二甲基-3, 7-二氫-IH-嘌呤-2, 6-二酮，又可稱(chēng)為二氧二甲基嘌呤、 1，3-二甲基黃嘌呤、1，3-二甲黃嘌呤等，外觀為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、味苦，其分 子式為 C7H8N4O2，分子量為 180. 16, CAS 號(hào)為 58-55-9,密度為 I. 62g/cm3,熔點(diǎn)為 270-274°C， 沸點(diǎn)為390. 1°C (760mmHg)，蒸汽壓為2. 72E-06mmHg(25°C )，常溫下溶于水（I :120)、乙醇 (1 :18)、氯仿（1 :86)、氫氧化堿液、氨水、稀鹽酸和稀硝酸中，微溶于乙醚。其為甲基嘌呤類(lèi) 藥物，具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、興奮中樞經(jīng)系統(tǒng)等作用，可用于治療支氣管哮喘、肺 氣腫、支氣管炎、心臟性呼吸困難。其結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種茶堿的高收率合成方法，其特征在于，包括如下步驟： 51、 制備6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶：將硫酸二甲酯、6-氨基脲嘧啶、氫氧化鈉溶液和 水加入第一反應(yīng)容器中，冰鹽浴攪拌4. 5-5. 5h后，過(guò)濾、水洗、干燥得到6-氨基-1，3-二甲 基脲嘧啶； 52、 制備5-亞硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU :將Sl所得6-氨基-1，3-二甲 基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反應(yīng)容器中混合均勻后，升溫至83-86°C，然后滴加亞硝酸鈉 水溶液，保溫33-36min，保溫過(guò)程中不停攪拌，接著降溫至0-2°C繼續(xù)攪拌10_14h后過(guò)濾， 將濾餅冷水清洗、干燥得到5-亞硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU ; 53、 制備5, 6-二氨基-1，3-二甲基脲嘧啶DADMU :向氫氣高壓反應(yīng)釜中加入S2所得 5-亞硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU、鈀碳催化劑和甲醇，通入氫氣使氫氣高壓反 應(yīng)釜中的壓力為3. 5-4MPa，維持壓力4-5h后，利用硅藻土過(guò)濾得到濾液，將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 得到5, 6-二氨基-1，3-二甲基脲嘧啶DADMU，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的溫度為35-40°C ; 54、 制備茶堿：將S3得到的5, 6-二氨基-1，3-二甲基脲嘧啶DADMU、均三嗪和甲苯 置于第三反應(yīng)容器中，將溫度升高至78-83°C，充分?jǐn)嚢柚翢o(wú)氣泡產(chǎn)生后，將溫度升高至 100-120°C，保溫l_2h，然后加入冷水洗滌，再經(jīng)減壓蒸餾得到茶堿。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述茶堿的高收率合成方法，其特征在于，Sl中，氫氧化鈉溶液濃度 為33-37wt%，氫氧化鈉溶液與水的體積比為7-10 :26-29。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述茶堿的高收率合成方法，其特征在于，Sl中，硫酸二甲酯 和6-氨基脲嘧啶的摩爾比為2 :1，6_氨基脲嘧啶和氫氧化鈉溶液的質(zhì)量體積比（g/ml)為 7-10:10-13。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述茶堿的高收率合成方法，其特征在于，Sl中，按摩爾份 將2份硫酸二甲酯、1份6-氨基脲嘧啶、濃度為34-36wt %的氫氧化鈉溶液和水加入第一反 應(yīng)容器中，冰鹽浴攪拌4. 8-5. 2h后，過(guò)濾、水洗、干燥得到6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶，其 中6-氨基脲嘧啶和氫氧化鈉溶液的質(zhì)量體積比（g/ml)為8-9:11-12,氫氧化鈉溶液與水的 體積比為8-9 :27-28。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述茶堿的高收率合成方法，其特征在于，S2中，6-氨 基-1，3-二甲基脲嘧啶與乙酸的質(zhì)量體積比（g/ml)為0. 8-1. 2:8-12,乙酸和水的體積比為 0. 8~1, 2:0. 8~1, 2 〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述茶堿的高收率合成方法，其特征在于，S2中，亞硝酸 鈉水溶液與乙酸的體積比為1. 5-2. 5:4-6,亞硝酸鈉水溶液的濃度為2-4mol/L，亞硝酸鈉 水溶液的滴加速度為18_22ml/h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述茶堿的高收率合成方法，其特征在于，S2中，將 Sl所得6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入第二反應(yīng)容器中混合均勻后，升溫至 84-85°C，然后以19-21ml/h的滴加速度滴加濃度為3-3. 5mol/L的亞硝酸鈉水溶液，保溫 34-35min，保溫過(guò)程中不停攪拌，接著降溫至〇-l°C繼續(xù)攪拌ll_13h后過(guò)濾，將濾餅冷水清 洗、干燥得到5-亞硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU，其中6-氨基-1，3-二甲基脲嘧 啶與乙酸的質(zhì)量體積比（g/ml)為0. 9-1. 1:9-11，乙酸和水的體積比為0. 9-1. 1:0. 9-1. 1， 亞硝酸鈉水溶液與乙酸的體積比為1. 8-2. 2:4. 5-5. 5。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述茶堿的高收率合成方法，其特征在于，S3中，5-亞硝 基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU和鈀碳催化劑的質(zhì)量比為2550-2650:100-105,鈀碳 催化劑中鈀含量為IO-Ilwt %，5-亞硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU和甲醇的質(zhì) 量體積比（g/ml)為 2-3:28-32。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述茶堿的高收率合成方法，其特征在于，S3中，按 重量份向氫氣高壓反應(yīng)釜中加入2570-2630份S2所得5-亞硝基-6-氨基-1，3-二甲 基脲嘧啶ANDMU、102-103份鈀碳催化劑和甲醇，通入氫氣使氫氣高壓反應(yīng)釜中的壓力 為3. 6-3. 8MPa，維持壓力4. 4-4. 7h后，利用硅藻土過(guò)濾得到濾液，將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到 5, 6-二氨基-1，3-二甲基脲嘧啶DADMU，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的溫度為34-36°C，其中鈀碳催化劑中鈀 含量為10. 2-10. 5wt %，5-亞硝基-6-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶ANDMU和甲醇的質(zhì)量體積 比（g/ml)為 2. 4-2. 6:29-31。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述茶堿的高收率合成方法，其特征在于，S4中，按重 量份將S3所得50-52份5, 6-二氨基-1，3-二甲基脲嘧啶DADMU、8-10份均三嗪和甲苯 置于第三反應(yīng)容器中，將溫度升高至79-81°C，充分?jǐn)嚢柚翢o(wú)氣泡產(chǎn)生后，將溫度升高至 105-115°C，保溫I. 3-1. 6h，然后加入冷水洗滌，再經(jīng)減壓蒸餾得到茶堿。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種茶堿的高收率合成方法，包括：將硫酸二甲酯、6-氨基脲嘧啶、氫氧化鈉溶液和水加入反應(yīng)容器中，冰鹽浴攪拌、過(guò)濾、水洗、干燥得到6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶；將6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶、乙酸和水加入反應(yīng)容器中混合均勻后，升溫后滴加亞硝酸鈉水溶液，接著先保溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后降溫、過(guò)濾、水洗、干燥得到ANDMU；向氫氣高壓反應(yīng)釜中加入ANDMU、鈀碳催化劑和甲醇，通入氫氣維持壓力，利用硅藻土過(guò)濾得到濾液，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到DADMU；將DADMU、均三嗪和甲苯置于反應(yīng)容器中，升溫并充分?jǐn)嚢柚翢o(wú)氣泡，繼續(xù)升溫并保溫，再加入冷水洗滌，再經(jīng)減壓蒸餾得到茶堿。
【IPC分類(lèi)】C07D473-08
【公開(kāi)號(hào)】CN104744467
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410606848
【發(fā)明人】王康林, 張成棟
【申請(qǐng)人】合肥平光制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2014年10月31日