一種奎尼酸衍生物、其制程及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是有關(guān)于一種奎尼酸衍生物、其制程及其用途，其尤指一種類洋薊酸的奎 尼酸衍生物，可與⑶28分子結(jié)合并透過抑制T細(xì)胞活化而達(dá)成其藥理用途者。
【背景技術(shù)】
[0002] T細(xì)胞在抗原引起的免疫反應(yīng)的起始與調(diào)節(jié)過程中扮演著關(guān)鍵性的角色，T細(xì)胞 的活化有許多正向或負(fù)向調(diào)節(jié)程序與機轉(zhuǎn)參與，以嚴(yán)密地控制T細(xì)胞的活化程度，避免因 免疫反應(yīng)過度或免疫反應(yīng)不足而導(dǎo)致病理癥狀。當(dāng)T細(xì)胞受到來自胞外的特異性抗原刺激 時，需要第一訊號路徑（signal1pathway)與第二訊號路徑（signal2pathway)的共同 參與才能達(dá)到最佳的T細(xì)胞活化效果，第一訊號路徑的起始需要T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體 (T-cellreceptor,TCR)與抗原呈現(xiàn)細(xì)胞（antigen-presentingcell,APC)如樹突狀細(xì)胞 (dendriticcell)等細(xì)胞表面表現(xiàn)的主要組織兼容性復(fù)合物（majorhistocompatibility complex，MHC)分子及透過MHC分子呈現(xiàn)的抗原片段相互結(jié)合，而第二訊號路徑的誘發(fā)則需 要T細(xì)胞表面的⑶28分子與APC表面的共同刺激分子（co-stimulatorymolecule)如0)80 分子(亦稱為B7-1分子）或CD86分子(亦稱為B7-2分子）相互結(jié)合，以啟動共同刺激路徑 (co-stimulatorypathway),缺乏第二訊號路徑下的TCR結(jié)合反應(yīng)（engagement)將導(dǎo)致T 細(xì)胞失能（anergy)，使得T細(xì)胞進(jìn)入低反應(yīng)能力的狀態(tài)。
[0003] 當(dāng)免疫系統(tǒng)遭遇自體抗原或過敏原的時候并不需要引發(fā)完整的免疫反應(yīng)，此時T 細(xì)胞若過度活化將導(dǎo)致自體免疫疾病或過敏反應(yīng)，因此，降低第二訊號路徑以導(dǎo)致T細(xì)胞 失能可作為自體免疫疾病或過敏反應(yīng)的治療策略。然而，由于參與細(xì)胞內(nèi)部各種訊號轉(zhuǎn)導(dǎo) 路徑（signaltransductionpathway)的因子有相當(dāng)?shù)闹氐?，干擾細(xì)胞內(nèi)的訊號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑 很可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用（例如不具選擇性地同時阻斷第一訊號路徑和第二訊號路徑)，相 反地，由細(xì)胞外部阻斷訊號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑是相對較溫和且較適合用于調(diào)節(jié)訊號反應(yīng)強度的方 式(例如可選擇性地個別阻斷第一訊號路徑或第二訊號路徑)，舉例來說，非致有絲分裂性 (non-mitogenic)的抗⑶28抗體即可作為由T細(xì)胞外部阻斷第二訊號路徑的阻斷劑，然而， 由于抗體本身較為脆弱且不穩(wěn)定的性質(zhì)，利用抗體作為藥物具有許多缺點，例如，抗體會受 到消化道中的酸和蛋白酶降解，使得抗體不適合以口服方式投藥，抗體的立體構(gòu)型難以維 持而連帶使其失去功能，因此也不便于保存，再加上抗體藥物本身對免疫系統(tǒng)來說是一種 外來蛋白質(zhì)抗原，也可能誘發(fā)免疫反應(yīng)，這些缺點都會導(dǎo)致以抗體作為治療藥物時效果下 降。
[0004] 利用模擬代謝產(chǎn)物（metabolite)的有機小分子作為藥物結(jié)合目標(biāo)受體以阻斷特 定訊號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑可以克服前述抗體藥物的缺點，為了開發(fā)理想的T細(xì)胞阻斷劑，本發(fā)明的 發(fā)明人建立了一種篩選藥物的技術(shù)，稱為固定化接受器動態(tài)擷?。╝fterflowingthrough immobilizedreceptor,AFTIR)并取得中國臺灣地區(qū)專利公告號1355493的發(fā)明專利，發(fā) 明人利用此篩選技術(shù)由西方草藥紫錐菊（Echinaceapurpurea)萃取物中分離出對⑶28分 子具有特異性結(jié)合能力的目標(biāo)成分，并確認(rèn)此成分為洋薊酸（cynarin，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式請參 閱圖1)。然而由于洋薊酸本身具有較高的細(xì)胞毒性，將導(dǎo)致較嚴(yán)重的副作用，發(fā)明人轉(zhuǎn)而開 發(fā)洋薊酸的類似物，以期得到可以有效地阻斷CD28分子而細(xì)胞毒性低于洋薊酸的有機小 分子，發(fā)明人透過洋薊酸與CD28分子的三維模型進(jìn)行分子動力學(xué)仿真，發(fā)現(xiàn)洋薊酸分子結(jié) 構(gòu)中用以結(jié)合⑶28分子的關(guān)鍵阻斷因子（keyblockingfactor,KBF)是一個類奎尼酸結(jié) 構(gòu)，發(fā)明人即由奎尼酸衍生一種類洋薊酸的奎尼酸衍生物，并對奎尼酸骨架進(jìn)修飾，以降低 奎尼酸衍生物的細(xì)胞毒性。
[0005] 因此，本發(fā)明提出一種類洋薊酸的奎尼酸衍生物、合成此種奎尼酸衍生物的制程 以及此種奎尼酸衍生物透過抑制依賴⑶28分子參與（⑶28-cbpendent)的T細(xì)胞活化過程 而達(dá)成的藥理用途，透過本發(fā)明的實施，可改善習(xí)知以抗CD28抗體或洋薊酸作為免疫調(diào)節(jié) 藥物時造成的缺點，提升藥物的口服穩(wěn)定度并降低藥物的毒性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的主要目的，在于提供一種奎尼酸衍生物，其可透過所具有的一類奎尼酸 結(jié)構(gòu)與CD28分子結(jié)合，并阻斷依賴CD28分子參與的T細(xì)胞活化反應(yīng)。
[0007] 本發(fā)明的次要目的，在于提供一種奎尼酸衍生物的制程，其首先在酸性環(huán)境催化 下生成內(nèi)酯型中間產(chǎn)物，隨后在微波輻射環(huán)境下將內(nèi)酯型中間產(chǎn)物與酰胺試劑反應(yīng)，而生 成奎尼酸衍生物。
[0008] 本發(fā)明的又一目的，在于提供一種奎尼酸衍生物的用途，其透過結(jié)合并阻斷⑶28 分子而抑制T細(xì)胞活化的功效，而可用于治療自體免疫疾病、過敏或移植排斥等免疫失調(diào) 病癥。
[0009] 為了達(dá)到上述所指稱的各目的與功效，本發(fā)明揭示了一種奎尼酸衍生物、其制程 以及其用途，本發(fā)明的奎尼酸衍生物是一種洋薊酸的類似物，與洋薊酸分子相同，其具有一 類奎尼酸結(jié)構(gòu)，可作為結(jié)合并阻斷CD28分子的關(guān)鍵阻斷因子，以抑制T細(xì)胞的活化。
[0010] 本發(fā)明的奎尼酸衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0011]
【主權(quán)項】
1. 一種奎尼酸衍生物，其特征在于，其包含一類奎尼酸結(jié)構(gòu)，該類奎尼酸結(jié)構(gòu)用以結(jié)合 至一⑶28分子。
2. 如權(quán)利要求1所述的奎尼酸衍生物，其特征在于，其中該奎尼酸衍生物用于治療一 自體免疫疾病、一過敏反應(yīng)、一移植排斥反應(yīng)或其他免疫失調(diào)病癥。
3. 如權(quán)利要求1所述的奎尼酸衍生物，其特征在于，其中該奎尼酸衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 式為：
其中，Rl為一有機官能基團(tuán)。
4. 如權(quán)利要求3所述的奎尼酸衍生物，其特征在于，其中Rl選自-CH2CH2PK -CH2CH2C H (CH3) 2、-CH2 (CH2) 2OCH3、正 丁基、-CH2CH (CH3) 2、
-CH2CH2CH (Ph) 2、環(huán)戊基、
5. 如權(quán)利要求1所述的奎尼酸衍生物，其特征在于，其中該奎尼酸衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 式為：
其中，Rl為一有機官能基團(tuán)，且R2為一羥基保護(hù)基團(tuán)。
6. 如權(quán)利要求5所述的奎尼酸衍生物，其特征在于，其中Rl選自-CH2CH2PK -CH2CH2C H (CH3) 2、-CH2 (CH2) 2OCH3、正 丁基、-CH2CH (CH3) 2、
-CH2CH2CH (Ph) 2、環(huán)戊基、
7. 如權(quán)利要求5所述的奎尼酸衍生物，其特征在于，其中R2選自
或
8. -種奎尼酸衍生物的制程，其特征在于，其步驟包含： 使用一酸及一第一試劑與一奎尼酸反應(yīng)，生成一中間產(chǎn)物，該中間產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式 為：
以及 使用一第二試劑與該中間產(chǎn)物反應(yīng)，生成該奎尼酸衍生物； 其中，該第一試劑具有一羰基，該第二試劑具有一化學(xué)式Rl-NH2，且Rl為一有機官能基 團(tuán)，R2為一羥基保護(hù)基團(tuán)。
9. 如權(quán)利要求8所述的奎尼酸衍生物，其特征在于，其中Rl選自-CH2CH2PK -CH2CH2C H (CH3) 2、-CH2 (CH2) 2OCH3、正 丁基、-CH2CH (CH3) 2、
-CH2CH2CH (Ph) 2、環(huán)戊基、
10. 如權(quán)利要求8所述的奎尼酸衍生物，其特征在于，其中該第一試劑選自
11. 如權(quán)利要求8所述的奎尼酸衍生物，其特征在于，其中使用該酸及該第一試劑與該 奎尼酸反應(yīng)生成該中間產(chǎn)物的步驟或使用該第二試劑與該中間產(chǎn)物反應(yīng)生成該奎尼酸衍 生物的步驟于微波輻射下進(jìn)行。
12. 如權(quán)利要求8所述的奎尼酸衍生物，其特征在于，其中使用該酸及該第一試劑與該 奎尼酸反應(yīng)生成該中間產(chǎn)物的步驟或使用該第二試劑與該中間產(chǎn)物反應(yīng)生成該奎尼酸衍 生物的步驟于l〇〇°C下進(jìn)行且反應(yīng)時間小于或等于5分鐘。
13. -種奎尼酸衍生物的制程，其特征在于，其步驟包含： 使用一酸與一奎尼酸反應(yīng)，生成一中間產(chǎn)物，該中間產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
以及 使用一第二試劑與該中間產(chǎn)物反應(yīng)，生成該奎尼酸衍生物； 其中，該第二試劑具有一化學(xué)式Rl-NH2，且Rl為一有機官能基團(tuán)。
14. 一種奎尼酸衍生物，其特征在于，其分子結(jié)構(gòu)式為： 其中，Rl為一有機官能基團(tuán)。
15. 如權(quán)利要求14所述的奎尼酸衍生物，其特征在于，其中Rl選自-CH2CH2PK-CH 2CH2
CH (CH3)2、-CH2 (CH2)2OCH3、正丁基、-CH2CH (CH3) 2、 -CH2CH2CH (Ph)2、環(huán)戊基、 \
16. -種奎尼酸衍生物，其特征在于，其分子結(jié)構(gòu)式為：
其中，Rl為一有機官能基團(tuán)，且R2為一羥基保護(hù)基團(tuán)。
17. 如權(quán)利要求16所述的奎尼酸衍生物，其特征在于，其中Rl選自-CH2CH2PK-CH 2CH2 CH (CH3)2、-CH2 (CH2)2OCH3、正丁基、-CH2CH (CH3) 2、
-CH2CH2CH (Ph)2、環(huán)戊基、
18.如權(quán)利要求16所述的奎尼酸衍生物，其特征在于，其中R2選自

【專利摘要】本發(fā)明關(guān)于一種奎尼酸衍生物、其制程及其用途，其具有類奎尼酸結(jié)構(gòu)，并可利用類奎尼酸結(jié)構(gòu)與CD28分子結(jié)合以阻斷依賴CD28分子參與的T細(xì)胞第二訊號路徑，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的活化，此外，經(jīng)由將奎尼酸分子中1-羧基、3-羥基及4-羥基進(jìn)行修飾，可降低生成的奎尼酸衍生物的毒性；其制程分為兩步驟，首先在酸性環(huán)境催化下將奎尼酸與第一試劑反應(yīng)而生成中間產(chǎn)物，隨后將中間產(chǎn)物與第二試劑反應(yīng)而獲得奎尼酸衍生物；其用途則可透過其抑制T細(xì)胞活化的能力，而用于治療自體免疫疾病、過敏、移植排斥或其他相關(guān)免疫失調(diào)病癥。
【IPC分類】C07D317-46, C07D317-72, A61K31-165, A61K31-4402, A61K31-5375, C07B43-06, A61P37-08, A61P37-06, C07C235-40, C07C231-02, A61P37-00, A61K31-443, A61K31-5377, C07D213-40, A61K31-16, C07D295-13, A61K31-357, C07D405-12
【公開號】CN104761464
【申請?zhí)枴緾N201410007374
【發(fā)明人】陳惠民, 孫仲銘, 黃智郁
【申請人】陳惠民
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2014年1月3日