一種拉科酰胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種拉科酰胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 拉科酰胺（lacosamide，（(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺）是一 種可用于治療癲癇癥和疼痛的抗驚厥藥，于2008年9月歐盟批準(zhǔn)上市，是德國(guó)Schwarz BioSciences公司研發(fā)的治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物。US6048899專(zhuān)利中公開(kāi)了兩種制 備該化合物的方法。
[0003]US6048899專(zhuān)利中，一種方法是先形成芐酰胺然后0-甲基化。然而，該反應(yīng)方法 產(chǎn)生各種雜質(zhì)，它們必須通過(guò)色譜法除去，這在工業(yè)規(guī)模是不實(shí)用的。而且，單個(gè)步驟的產(chǎn) 率僅為80-85%。另外一種是將N-保護(hù)的D-絲氨酸0-甲基化然后形成芐酰胺、再N-去 保護(hù)和N-乙酰化得到產(chǎn)物。盡管該制備方法對(duì)高標(biāo)準(zhǔn)而言是一種比較有前途的起點(diǎn)，然 而它具有較大缺陷。最重要的是，使用氧化銀將N-保護(hù)的D-絲氨酸0-甲基化不實(shí)用，成 本昂貴，并且導(dǎo)致部分外消旋化（約15% )，使得該步驟的產(chǎn)率降低至79%。而且，極難將 (R) _2_乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺制備期間的S-對(duì)映體除去。
[0004] 另外，CN200580024175專(zhuān)利中也公開(kāi)了一種改進(jìn)的拉科酰胺的合成方法，先使用 硫酸二甲酯作為N-保護(hù)的D-絲氨酸0-甲基化試劑，通過(guò)在有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選有機(jī) 鋰化合物的存在下進(jìn)行，也可通過(guò)相轉(zhuǎn)移催化作用0-甲基化，甲基化試劑為硫酸二甲酯。 CN200580024175的方法雖然解決了US6048899中0-甲基化的問(wèn)題，不導(dǎo)致形成甲基酯或者 形成大量外消旋產(chǎn)物。但是這種方法反應(yīng)路線相對(duì)較長(zhǎng)，分步收率達(dá)91 %，但是總收率只有 30-40%左右，而且由于采用的是帶保護(hù)基團(tuán)的絲氨酸，在制備過(guò)程中還包括用酸將保護(hù)基 團(tuán)除去的步驟，比較繁瑣。
[0005] 有鑒于此，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種拉科酰胺的制備方法，所述的拉科酰胺的制備方法具 有反應(yīng)路線短、避免了消旋化現(xiàn)象以及產(chǎn)物得率、純度比較高等優(yōu)點(diǎn)。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：
[0008] 本發(fā)明實(shí)施例提供了一種拉科酰胺的制備方法，包括如下步驟：
[0009] (A)將D-絲氨酸與乙酸酐反應(yīng)生成中間產(chǎn)物N,0-雙乙酰-D-絲氨酸；
[0010] (B)將所述N，0-雙乙酰-D-絲氨酸甲基化得到N-乙酰-D-絲氨酸甲醚；
[0011] (C)將所述N-乙酰-D-絲氨酸甲醚與芐胺反應(yīng)得到（R)-2-乙酰胺基-N-芐 基-3-甲氧基丙酰胺。
[0012] 現(xiàn)有技術(shù)中，合成拉科酰胺的路線主要有兩條：一是以絲氨酸為起始原料，先與 芐胺進(jìn)行，后進(jìn)行羥基的甲基化，再進(jìn)行胺基的乙?；＿@是一條藥物化學(xué)合成路線，不 僅使用昂貴的化學(xué)試劑，而且副產(chǎn)物多，產(chǎn)物難以純化，不具有規(guī)?；瘧?yīng)用價(jià)值。二是以 N-Cbz-D-絲氨酸或N-Boc-D-絲氨酸為原料，先進(jìn)行0-甲基化作用，再與芐胺形成酰胺， 再經(jīng)脫保護(hù)、N-乙?；铣桑沁@種方法由于氧化銀會(huì)引起部分產(chǎn)物的外消旋化，而且得 到的消旋體非常不易去除。
[0013] 本發(fā)明實(shí)施例提供的拉科酰胺的制備方法，以D-絲氨酸為原料進(jìn)行合成，乙酰化 后無(wú)需對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行處理直接進(jìn)行甲基化，乙?；笾皇巧芍虚g產(chǎn)物N，0-雙乙酰-D-絲氨 酸，然后直接甲基化得到N-乙酰-D-絲氨酸甲醚，在實(shí)際操作過(guò)程中，只需將得到的N-乙 酰-D-絲氨酸甲醚進(jìn)行后續(xù)濃縮、干燥處理得到白色粉末，而N，0-雙乙酰-D-絲氨酸并不 體現(xiàn)在實(shí)際反應(yīng)過(guò)程中，不僅縮短了工藝路線也省略了繁雜的后處理步驟。
[0014] 一般的拉科酰胺合成方法都是通過(guò)Boc-D-絲氨酸或者Cbz-D-絲氨酸來(lái)起始的， 主要原因是因?yàn)锽oc-D-絲氨酸的水中溶解度較小，（這個(gè)是相對(duì)于N-乙酰-D-絲氨酸來(lái) 說(shuō)），容易純化得到。而本發(fā)明采用的是D-絲氨酸氨基和羥基同時(shí)保護(hù)以降低其在水中的 溶解度，可以達(dá)到提純的目的的，而且乙酰化產(chǎn)物在水中用堿去除乙酸酯的同時(shí)進(jìn)行甲基 化，也進(jìn)一步降低了其在水中的溶解度，（主要原因是因?yàn)榱u基已經(jīng)形成甲醚，羥基在水中 就不能形成氫鍵）。那么產(chǎn)品在水中的溶解度減小，最后就可以選擇用有機(jī)溶劑將其萃取出 來(lái)，得到N-乙酰基-D-絲氨酸甲醚來(lái)進(jìn)行拉科酰胺的合成。
[0015] 對(duì)于生成的中間產(chǎn)物雙乙酰-D-絲氨酸，主要是為了純化，因?yàn)轷；磻?yīng)很容易 在羥基上反應(yīng)，所以是可以得到雙乙酰產(chǎn)物來(lái)達(dá)到進(jìn)一步降低其在水中的溶解度的目的 的。這個(gè)羥基上形成的乙?；a(chǎn)物，即乙酸酯很容易通過(guò)堿水解去除的，因此整個(gè)反應(yīng)過(guò)程 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中的Boc-D-絲氨酸的方式來(lái)說(shuō)不僅工藝步驟簡(jiǎn)單而且總體收率也高。 [0016] 值得注意的是，本發(fā)明的操作步驟的先后順序尤為重要，是采取乙?；?甲基 化-酰胺化的方式進(jìn)行，而不像現(xiàn)有技術(shù)中采取酰胺化-甲基化_乙?；姆绞?，原因在 于，如果先酰胺化，那么就需要先活化羧酸，同時(shí)羥基也是活性基團(tuán)，也是要參與反應(yīng)，如此 以來(lái)生成的產(chǎn)物雜質(zhì)較多，增加了后續(xù)純化的難度。緊接著再甲基化，甲基化一般都選擇堿 作為催化劑。但是酰胺在堿存在的條件下又不能穩(wěn)定存在，會(huì)發(fā)生分解，繼而會(huì)出現(xiàn)大量消 旋產(chǎn)物，進(jìn)一步增加分離難度，影響最終的拉科酰胺的產(chǎn)率。
[0017] 而如果先乙?；?，因這個(gè)反應(yīng)是在水中進(jìn)行的，分子內(nèi)的反應(yīng)是可以避免的，羧基 不會(huì)參與反應(yīng)。水解乙酸酯時(shí)，羧酸是以鈉鹽形式存在也不會(huì)參與反應(yīng)，只會(huì)在羥基上進(jìn) 行。而在酰胺化的步驟中，芐胺本身呈堿性，因此當(dāng)芐胺發(fā)生反應(yīng)到后期時(shí)，大部分的芐胺 已經(jīng)形成酰胺，N-琥珀酰亞胺酯或者N-咪唑酰胺在堿性條件下也屬于易離去的基團(tuán)，反應(yīng) 條件溫和，大大減少了消旋產(chǎn)物的產(chǎn)生，拉科酰胺的產(chǎn)率也較高。
[0018] 進(jìn)一步的，所述步驟（A)中，D-絲氨酸與所述乙酸酐的質(zhì)量比為1:2-3,更優(yōu)選的， 質(zhì)量比為1:2-2. 5,因?yàn)榇姿狒鏊追纸獬纱姿?，如果用得太多，反?yīng)快，但是分解成的醋 酸很難除去，雙乙酰-D-絲氨酸得不到固體。如果使用的量少，會(huì)使D-絲氨酸出現(xiàn)單乙?；?產(chǎn)物，比如N-乙酰-D-絲氨酸，或者是氧乙酰-D-絲氨酸，這兩個(gè)產(chǎn)物都是水溶性很好的， 有機(jī)溶劑萃取不出來(lái)，產(chǎn)率就會(huì)低，因此兩者之間的質(zhì)量比最好控制在適宜的范圍內(nèi)，D-絲 氨酸與乙酸酐的質(zhì)量比還可以為1:2. 1、1:2. 2、1:2. 3、1:2. 4、1:2. 8等，最佳值為1:2. 5。反 應(yīng)溫度最好控制在25-35°C之間。
[0019] 步驟（A)的反應(yīng)方程式如下，值得注意的是，這個(gè)步驟中得到的產(chǎn)物只是一種中 間態(tài)，并不體現(xiàn)在實(shí)際反應(yīng)過(guò)程中：
[0020]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種拉科酰胺的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (A) 將D-絲氨酸與乙酸酐反應(yīng)生成中間產(chǎn)物N，O-雙乙酰-D-絲氨酸； (B) 將所述N，0-雙乙酰-D-絲氨酸甲基化得到N-乙酰-D-絲氨酸甲醚； (C) 將所述N-乙酰-D-絲氨酸甲醚與芐胺反應(yīng)得到（R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲 氧基丙酰胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（A)中，所述 D-絲氨酸與所述乙酸酐的質(zhì)量比為1:2-3 ; 優(yōu)選地，所述D-絲氨酸與所述乙酸酐的質(zhì)量比為1:2-2. 5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（A)中，反應(yīng)溫 度控制在25-35°C之間。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（B)中，所用的 甲基化試劑為硫酸二甲酯、硫酸三甲酯以及甲基碘中的其中一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（B)中，所用的 催化劑為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸鈉水溶液以及碳酸鉀水溶液中的一種或 幾種，優(yōu)選為氫氧化鈉。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（B)中，所述 N, 0-雙乙酰-D-絲氨酸與所述甲基化試劑的質(zhì)量比為1:1-1. 2 ; 優(yōu)選地，所述N，0-雙乙酰-D-絲氨酸與所述甲基化試劑的質(zhì)量比為1:1-1. 1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（B)中，反應(yīng)溫 度控制在10-15°C，反應(yīng)溫度為3-5h。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（C)中，活化反 應(yīng)的活化劑為N，N-羰基二咪唑或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽與N-羥 基琥珀酰亞胺的混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（C)中，所用的 催化劑為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、碳酸鈉水溶液、三乙胺以及二乙胺中的一種或 幾種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的拉科酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟（C)中，所用的 溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯以及四氫呋喃中的一種或幾種，優(yōu)選為二氯甲烷。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種拉科酰胺的制備方法，包括如下步驟：(A)將D-絲氨酸與乙酸酐反應(yīng)生成中間產(chǎn)物N,O-雙乙酰-D-絲氨酸；(B)將所述N,O-雙乙酰-D-絲氨酸甲基化得到N-乙酰-D-絲氨酸甲醚；(C)將所述N-乙酰-D-絲氨酸甲醚與芐胺反應(yīng)得到(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺。本發(fā)明實(shí)施例的制備方法具有反應(yīng)路線短、避免了消旋化現(xiàn)象以及產(chǎn)物得率、純度比較高的效果。
【IPC分類(lèi)】C07C237-22, C07C231-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104761465
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510117718
【發(fā)明人】李德勇, 陳紋銳, 伍萬(wàn)兵, 黃青春, 張麗
【申請(qǐng)人】四川同晟生物科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2015年3月18日