一種右美沙芬中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種右美沙芬中間體的制備方法，特別涉及一種環(huán)合反應(yīng)。 技術(shù)背景：
[0002] 右美沙芬（又名右甲嗎喃）因其具有中樞性鎮(zhèn)咳作用且無(wú)麻醉性和成癮性而被廣 泛用于臨床上治療咳嗽，迄今為止其應(yīng)用已有將近50年的歷史。右美沙芬主要以氫溴酸鹽 的形式應(yīng)用在藥物中，市場(chǎng)上常見(jiàn)的感冒鎮(zhèn)咳藥如美可、白加黑感冒片（美息偽麻片）、普 西蘭片、帕爾克、健兒嬰童咳水等均含有氫溴酸右美沙芬。然而目前國(guó)內(nèi)主要依靠進(jìn)口，并 沒(méi)有成熟的生產(chǎn)工藝。
[0003] 環(huán)合反應(yīng)是右美沙芬合成中最關(guān)鍵的步驟，它直接影響右美沙芬合成的 總收率以及生產(chǎn)成本。目前關(guān)于環(huán)合反應(yīng)的研宄主要有兩種途徑，g卩：文獻(xiàn)（今日 藥學(xué)，2008, 18(4)，63-64)以及中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN201310004262,CN201310041846， CN201310051880,CN201210405684介紹的環(huán)合路線大致都是通過(guò)以下的方法：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（I)所示的右美沙芬中間體的制備方法，其特征在于，包括步驟： 在惰性溶劑中，稀土路易斯酸催化的條件下，式（II)所示的（+)-N-?；?1-(4-甲氧 基）芐基-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉化合物進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到式（I)所示的（+)-3-甲 氧基-17-?；鶈徉衔?，
其中：R為C1 - C3烷?；?、C i - C3含氧烷?；?、C i - C3含氟烷?；?、C i - C3含氯烷酰基、 C1 - C3磺?；駽 i - C3含氟磺?；?br>2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述惰性溶劑為苯、甲苯、二甲苯、正己烷、 正庚烷。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述稀土路易斯酸中稀土陽(yáng)離子選自鈧、 鑭、鈰、釤、釔、鐿及銪；所述的稀土路易斯酸中陰離子相應(yīng)的酸選自三氟甲磺酸或/和五氟 苯甲酸或/和全氟辛酸。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：所述稀土路易斯酸由所述稀土陽(yáng)離子與所 述酸根陰離子中的一種或一種以上制備而成。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：式（II)所示化合物與稀土路易斯酸投料摩 爾比為（〇· 01-1. 0) :1。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：環(huán)合反應(yīng)的溫度為0-80°C。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：環(huán)合反應(yīng)的溫度為10-40°C。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法還包括步驟： 式（III)所示的（+)-1-(4-甲氧基）芐基-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉化合物在 有機(jī)溶劑中通過(guò)滴加與?；鵕對(duì)應(yīng)的酸或酸酐或酯或酰氯，得到式（II)所示的（+)-N-酰 基-1-(4-甲氧基）芐基-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-八氫異喹啉化合物，反應(yīng)通式如下：
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，式（III)所示的化合物制備式（II)所示 的化合物過(guò)程中，所用的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、DMF、、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈；反應(yīng) 溫度為-l〇°C~50°C ;所述酸或酸酐或酯或酰氯與式（III)所示的化合物投料摩爾比為 (0. 5-1. 5) : 1 ;及反應(yīng)時(shí)間為1-5小時(shí)。
【專(zhuān)利摘要】一種式(I)所示的右美沙芬中間體的制備方法，包括：在惰性溶劑中，稀土路易斯酸催化的條件下，(+)-N-?；?1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉化合物進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到式(I)所示的(+)-3-甲氧基-17-?；鶈徉衔铮渲蠷為C1–C3烷?；1–C3含氧烷?；?、C1–C3含氟烷酰基、C1–C3含氯烷酰基、C1–C3磺?；駽1–C3含氟磺酰基。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是以(+)-N-?；?1-(4-甲氧基)芐基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫異喹啉作為環(huán)合反應(yīng)前的底物，在較低溫度下實(shí)現(xiàn)原料高效轉(zhuǎn)化從而降低能耗；環(huán)合劑選自稀土路易斯酸，避免強(qiáng)質(zhì)子酸對(duì)設(shè)備腐蝕，減少了三廢的排放；環(huán)合反應(yīng)中的副產(chǎn)物明顯降低；所用的稀土路易斯酸為催化量，降低生產(chǎn)成本。
【IPC分類(lèi)】C07D221-22
【公開(kāi)號(hào)】CN104761496
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510154882
【發(fā)明人】王利民, 趙巧, 張文文, 蔡水洪, 鄭興洲, 余建軍, 田禾, 吳生英, 安娜
【申請(qǐng)人】華東理工大學(xué), 啟東東岳藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2015年4月2日