Mdm2與p53間相互作用的抑制劑的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】MDM2與P53間相互作用的抑制劑
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年9月18日，申請(qǐng)?zhí)枮?00880117463. 9(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮?PCT/EP2008/062433)，發(fā)明名稱(chēng)為"MDM2與P53間相互作用的抑制劑"的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分 案申請(qǐng)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及擔(dān)當(dāng)MDM2和p53間相互作用的抑制劑（尤其作為MDM2-蛋白酶體相 互作用的調(diào)節(jié)劑）的化合物以及包含所述化合物的組合物。本發(fā)明還提供所公開(kāi)的化合物 和組合物的制備方法，及使用它們的方法，例如作為藥物。
[0003] P53為腫瘤抑制蛋白，其在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和細(xì)胞生長(zhǎng)停滯/凋亡之間的平衡方面 起重要作用。在正常的情況下，P53的半衰期非常短，因此p53在細(xì)胞中的濃度很低。然而， 在響應(yīng)細(xì)胞DNA損害或細(xì)胞應(yīng)激（例如致癌基因激活、端粒侵蝕、缺氧）時(shí)，p53的濃度增 加。這種P53濃度增加導(dǎo)致多種基因的轉(zhuǎn)錄激活，所述激活驅(qū)動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入生長(zhǎng)停滯或進(jìn)入 凋亡過(guò)程。因此，P53的一項(xiàng)重要功能是防止受損細(xì)胞未受控制的增殖從而保護(hù)有機(jī)體免 于發(fā)展癌癥。
[0004] MDM2為一種關(guān)鍵的P53功能的負(fù)調(diào)節(jié)劑。其通過(guò)結(jié)合到P53的氨基末端反式激活 區(qū)域形成負(fù)向自動(dòng)調(diào)節(jié)環(huán)，并因此MDM2同時(shí)抑制p53激活轉(zhuǎn)錄能力以及祀向p53進(jìn)行蛋白 水解降解。在正常情況下，這種調(diào)節(jié)環(huán)負(fù)責(zé)維持低濃度的P53。然而在具有野生型p53的腫 瘤中，活性P53的平衡濃度可通過(guò)拮抗MDM2和p53間相互作用而增加。MDM2的其它活性對(duì) 于P53的降解也是需要的，如通過(guò)當(dāng)廢除HDM2的中心區(qū)域的磷酸化時(shí)泛素化p53的累積所 證實(shí)（Blattner等人，HypophosphorylationofMdm2augmentsp53stability, (2002)， Mol.Cell.Biol.，22,第 6170-6182 頁(yè)）22,6170-6182)。HDM2 與 26S蛋白酶體的不同亞基 (如S4、S5a、S6a和S6b的締合（第三屆Mdm2研討會(huì)，2005年九月，德國(guó)Constance)可能 在此過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，P53的濃度也可通過(guò)調(diào)節(jié)MDM2-蛋白酶體相互作用而增 加。這將導(dǎo)致恢復(fù)在此類(lèi)腫瘤細(xì)胞中P53介導(dǎo)的前細(xì)胞凋亡和抗增殖效果。MDM2拮抗劑甚 至可能在缺乏功能性P53的腫瘤細(xì)胞中展現(xiàn)增殖效果。前凋亡和抗增殖效果的恢復(fù)
[0005] 這使得HDM2蛋白質(zhì)處于開(kāi)發(fā)抗癌療法的具吸引力的目標(biāo)的地位。
[0006] MDM2為一種細(xì)胞原癌基因。MDM2的過(guò)度表達(dá)已在一系列癌癥中被觀(guān)察到。MDM2 在各種腫瘤中被過(guò)度表達(dá)是因?yàn)榛驍U(kuò)增或增加的轉(zhuǎn)錄或翻譯所致。MDM2擴(kuò)增促進(jìn)腫瘤發(fā) 生的機(jī)制至少部分與其和P53的相互作用有關(guān)。在過(guò)度表達(dá)MDM2的細(xì)胞中，p53的保護(hù)功 能被阻滯，因此細(xì)胞無(wú)法通過(guò)增加P53濃度而響應(yīng)DNA損害或細(xì)胞應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停滯 和/或凋亡。因此，在DNA損害和/或細(xì)胞應(yīng)激之后，過(guò)度表達(dá)MDM2的細(xì)胞自由地持續(xù)增 殖并且采取腫瘤發(fā)生表型。在這些情況下，P53和MDM2相互作用的破壞會(huì)釋放p53,且因此 允許生長(zhǎng)停滯和/或凋亡的正常信號(hào)起作用。
[0007] MDM2除了抑制p53以外，也可具有別的功能。MDM2底物的數(shù)目快速擴(kuò)展。例如 現(xiàn)已顯示，MDM2直接與pRb-調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子E2F1/DP1相互作用。這種相互作用可能對(duì)于 MDM2的非p53依賴(lài)性致癌基因的活性至關(guān)重要。E2F1的一個(gè)區(qū)域顯示與p53的MDM2結(jié)合 域有顯著的相似性。因?yàn)镸DM2與p53和E2F1的相互作用均位于MDM2上的相同結(jié)合位置， 所以可以預(yù)期MDM2/p53拮抗劑將不僅激活細(xì)胞的p53,而且還調(diào)節(jié)E2F1的活性，所述活性 在腫瘤細(xì)胞中通常是不受調(diào)節(jié)的。mdm2底物的其它重要實(shí)例包括
[0008] 同樣目前所使用的DNA損害劑（化學(xué)療法和放射療法）的治療效力可能通過(guò)MDM2 對(duì)P53的負(fù)調(diào)節(jié)而受到限制。因此，若p53的MDM2反饋抑制受阻，則功能性p53濃度的增 加將通過(guò)恢復(fù)導(dǎo)致凋亡的野生型P53功能和/或逆轉(zhuǎn)與p53相關(guān)的藥物抗性來(lái)增加此種 藥劑的治療效力。經(jīng)證明，聯(lián)合體內(nèi)MDM2抑制和DNA損害治療會(huì)導(dǎo)致協(xié)同的抗腫瘤效果 (VousdenK.H.，Cell，第 103 卷，第 691-694 頁(yè)，2000 年）。
[0009] 因此MDM2和p53的相互作用的破壞提供一種用野生型或突變p53治療性干預(yù)腫 瘤的方法，其甚至在缺乏功能性P53的腫瘤細(xì)胞中展現(xiàn)抗增殖效果，并且另外可使腫瘤發(fā) 生細(xì)胞對(duì)化學(xué)療法和放射療法敏感。
[0010] 發(fā)明背景
[0011]W02006/032631公開(kāi)了MDM2與p53間相互作用的抑制劑，其尤其有用于治療腫瘤 以及增強(qiáng)化學(xué)療法和放射療法的效力。
[0012] 本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上與W02006/032631的化合物的不同之處在于本發(fā)明化合 物在中心苯環(huán)（centralphenylring)上包含另一個(gè)取代基R2°。
[0013]W02007/107543也公開(kāi)了MDM2與p53間相互作用的抑制劑，其尤其有用于治療腫 瘤以及增強(qiáng)化療和放療的效力。
[0014] 意想不到地，本發(fā)明化合物中的實(shí)質(zhì)性結(jié)構(gòu)修飾并未削弱本發(fā)明化合物的活性。 因此，本發(fā)明提供一系列更為有用的有效且強(qiáng)力的小分子，其抑制MDM2與P53間相互作用， 并且其可作為藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明提供用于抑制MDM2和p53間相互作用以治療增殖性疾病（包括腫瘤和癌 癥）的化合物和組合物以及方法。另外，本發(fā)明的化合物和組合物有用于增強(qiáng)化學(xué)療法和 輻射療法的效果。
[0016] 因此，一方面中，本發(fā)明提供式（I)的化合物，包括任何其立體化學(xué)異構(gòu)體形式； 其N(xiāo)-氧化物形式；其加成鹽或其溶劑合物，
[0017]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物或其加成鹽，所述化合物選自：


2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物；或其加成鹽，其中所述化合物選自：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1~2中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途。
4. 藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求 1~2所要求保護(hù)的化合物。
5. 權(quán)利要求1~2中任一項(xiàng)的化合物在制備治療癌癥的藥物中的用途。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述癌癥為乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌或急性 髓細(xì)胞源性白血病。
7. 抗癌藥和權(quán)利要求1~2中任一項(xiàng)的化合物的組合。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及MDM2與P53間相互作用的抑制劑。本發(fā)明提供式(I)的化合物，其作為p53-MDM2相互作用的抑制劑的用途，以及包含所述化合物的藥物組合物：其中n、m、p、s、t、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R20、X、Y、Q和Z具有經(jīng)定義的含義。
【IPC分類(lèi)】A61P35-00, C07D401-12, A61K31-4439, A61P35-02, A61K31-435, A61K31-4709
【公開(kāi)號(hào)】CN104761541
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510083830
【發(fā)明人】V.S.龐策萊特, S.考帕, P.-H.斯托克, B.肖恩特斯
【申請(qǐng)人】詹森藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2008年9月18日
【公告號(hào)】CA2699849A1, CN101868453A, DE602008005784D1, EP2203440A1, EP2203440B1, US20100240637, WO2009037308A1