一類新型四環(huán)萘并噁唑衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種新型四環(huán)萘并噁唑類衍生物 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并噁唑、萘并噁唑作為優(yōu)勢(shì)骨架廣泛存在于多種活性天然產(chǎn)物及合成分子結(jié)構(gòu) 中。具有抗細(xì)菌、抗真菌、抗HIV、抗腫瘤等多種生物活性。
[0003] 近年，科學(xué)家又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些含有苯并噁唑、萘并噁唑骨架分子的其他生物活 性化合物。1999年Gonzdlez等人報(bào)道化合物pseudopteroxazol可以抑制結(jié)核細(xì)菌生 ix(Rodriguez,A.D. ;Ramire,C. ;Rodriguez,I.I. ;Gonzalez,E.Org.Lett. 1999, 1, 527)； 2013年Shin等人報(bào)道了化合物Herqueioxazole對(duì)aureussortaseA酶有顯著的抑 制活性（Julianti,E. ;Lee，J. ;Liao,L. ;Park,W. ;Park,S. ;Oh,D. ;0h，K. ;Shin,J.Org. Lett. 2013, 15, 1286)。然而，現(xiàn)有的萘并噁唑類衍生物的合成方法較為繁瑣，合成效率不 高，限制了該類化合物的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新型四環(huán)萘并噁唑類衍生 物。這類化合物可以作為DNA斷裂試劑，能夠抑制細(xì)胞增殖生長(zhǎng)，具有潛在的抗腫瘤、抗菌 等生物活性。
[0005] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種簡(jiǎn)便易行、合成效率高的制備所述四環(huán)萘并噁唑 類衍生物的方法，該方法是利用碳?xì)浠罨瘏⑴c的串聯(lián)反應(yīng)來(lái)創(chuàng)新性合成的方法。
[0006] 本發(fā)明的又一目的還在于上述化合物作為細(xì)胞增殖生長(zhǎng)抑制劑的應(yīng)用，以及在制 備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目地，本發(fā)明提供了一種新型四環(huán)萘并噁唑類衍生物，其具有如下 通式（I)所示的結(jié)構(gòu)：
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
其中，
1. 一種新型四環(huán)萘并噁唑類衍生物，其具有如下通式（I)所示的結(jié)構(gòu)：
X為O或S ; Y為O或S ; Z為C或N; R1和R2分別獨(dú)立但不同時(shí)地為氫，分別獨(dú)立地為鹵素原子、羥基、C1-C 6烷氧基、氨基、 C1-C6烷氨基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C 1-C6酰氨基、取代或未取代的C1-Cltl烷基、取代或未 取代的C 6-Cltl芳基或五元或六元雜芳基；或者，R1和R2可以連接形成取代或未取代的C 6-Cltl 芳基或五?；騎K兀雜芳基；其中，取代基選自鹵素原子、羥基、竣基、C1-C6烷氧基撰基、氣 基、C 1-C6酰氨基、硝基、c「c1(l烷基、鹵代C1-C ltl烷基、c「c1(l烷氧基、C1-C6烷氨基、C 6-Cltl芳 基或五元或六元雜芳基； R3和R4分別獨(dú)立地為氫、鹵素原子、C1-C6烷氧基X 1-C6烷氨基X1-C6烷氧基羰基、C1-C 6 酰氨基、取代或未取代的C1-Cltl烷基，取代或未取代的C6-C ltl芳基或五元或六元雜芳基；或 者，R3和R4可以連接形成取代或未取代的C 6-Cltl芳基或五元或六元雜芳基；其中，取代基選 自鹵素原子、羥基、羧基、C1-C 6烷氧基羰基、氨基、C1-C6酰氨基、硝基、氰基、C1-C 6烷基、鹵代 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C 6烷氨基、C6-Cltl芳基或五元或六元雜芳基； R5和R7分別獨(dú)立地為氫、鹵素原子、取代或未取代C1-C6烷氧基、C 1-C6烷氨基、C1-C6烷 氧基羰基、C1-C6酰氨基、取代或未取代的C1-Cltl烷基，取代或未取代的C 6-Cltl芳基或五元或 六元雜芳基；其中，取代基選自鹵素原子、羥基、羧基X1-C 6烷氧基羰基、氨基X1-C6酰氨基、 硝基、氰基、C1-C 6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、3至6元氧雜或氮雜脂肪環(huán)、C 1-C6烷 氧基、C1-C6烷氨基、C 6-Cltl芳基或五元或六元雜芳基； R6為氫、取代或未取代的C1-Cltl烷基、取代或未取代的烯基、鹵代C 1-C6烷基、取代或未 取代的C3-Cltl環(huán)烷基、取代或未取代的C3-C6氧雜或氮雜環(huán)烷基；其中，取代基選自鹵素原 子、羥基、羧基、C 1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷羰基氧基、單取代、雙取代或未取代氨基、C 1-C6酰 氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代C 1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C 6氧雜或氮雜脂肪環(huán)、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷氨基、C6-Cltl芳基或五元或六元雜芳基，其中，取代基選自C 1-C6烷基、c「c6 羰基、C1-C6烷氧基羰基。
2. 如權(quán)利要求1所述的新型四環(huán)萘并噁唑類衍生物，其特征在于： R1和R2分別獨(dú)立地為C1-C6烷氧基羰基、C 1-C6酰氨基、取代或未取代的C1-Cltl烷基、取 代或未取代的苯基；或者，R1和R2可以連接形成取代或未取代的苯基；其中，取代基選自鹵 素原子、羧基、C 1-C6烷氧基、C1-C6烷基或鹵代C1-C 6烷基。
3. 如權(quán)利要求1所述的新型四環(huán)萘并噁唑類衍生物，其特征在于： R3和R4分別獨(dú)立地為H、C1-C6烷氧基羰基、C 1-C6酰氨基、C1-C6烷基、鹵代C1-C 6烷基、 C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基；或者，R 3和R4可以連接形成取代或未取代的苯基；其中，取代 基選自鹵素原子、C1-C 6烷氧基羰基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C 1-C6烷氧基或苯基。
4. 如權(quán)利要求1所述的新型四環(huán)萘并噁唑類衍生物，其特征在于： R5和R7分別獨(dú)立地為H、取代或未取代C1-C6烷氧基、C 1-C6酰氨基、取代或未取代的 C1-Cltl烷基，取代或未取代的C6-Cltl芳基；其中，取代基選自鹵素原子、C 1-C6烷氧基羰基、 C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C 1-C6烷氧基或苯基。
5. 如權(quán)利要求1所述的新型四環(huán)萘并噁唑類衍生物，其特征在于： X為〇; Y為〇; Z為N; R1和R2分別獨(dú)立地為取代或未取代的C1-C6烷基或苯基、C 6-Cltl芳基或五元或六元雜芳 基；其中，取代基選自鹵素原子、羥基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C 6酰氨基、硝基、氰 基、C1-C6烷基、鹵代C1-C 6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基； R3和R4分別獨(dú)立地為H、鹵素原子、C1-C6烷氧基羰基、C 1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C 6 烷氨基；或者，R3和R4可以連接形成萘環(huán)； R5和R7分別獨(dú)立地為H、鹵素原子、C1-C6烷氧基羰基、取代或未取代的C 1-C6烷基或 苯基、取代或未取代C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基；其中，取代基選自鹵素原子、羥基、氨基、 C6-Cltl芳基或五元或六元雜芳基； R6為氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的烯基；取代基選自鹵素原子、羥 基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷羰基氧基、單取代、雙取代或未取代氨基、C 1-C6酰氨基、 硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代C 1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C 6氧雜或氮雜脂肪環(huán)、C1-C6烷氧 基、C1-C 6烷氨基X6-Cltl芳基或五元或六元雜芳基，其中，取代基選自C1-C 6烷基、C1-C6羰基、 C1-C6烷氧基羰基。
6. 如權(quán)利要求1所述的新型四環(huán)萘并噁唑類衍生物，其特征在于，所述衍生物選自具 有如下結(jié)構(gòu)式之一的化合物：
7. -種制備如權(quán)利要求1所述衍生物的方法，其通過(guò)以下路線合成： 將2-取代氨基醌類化合物與取代炔通過(guò)C-H活化參與的串聯(lián)反應(yīng)形成目標(biāo)化合物 (I)，反應(yīng)式如下所示：
其中，用金屬催化劑Rh來(lái)活化醌類化合物的5位，并加入氧化劑Cu(OAc)2. H2O和添加 劑AgSbF6，在溶劑t-AmOH中反應(yīng)合成。
8. -種根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法制備如權(quán)利要求6所述的化合物的方法，其反應(yīng)式 為：



9. 權(quán)利要求1所述的新型四環(huán)萘并噁唑類衍生物作為細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑的應(yīng)用。
10. 權(quán)利要求1所述的新型四環(huán)萘并噁唑類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種新型四環(huán)萘并噁唑類衍生物，其具有如下通式（I）所示的結(jié)構(gòu)：本發(fā)明還公開(kāi)了該類四環(huán)萘并噁唑衍生物的制備方法，該方法利用氨基取代醌作為反應(yīng)的底物，運(yùn)用碳?xì)浠罨瘏⑴c的串聯(lián)反應(yīng)，創(chuàng)新性地合成這類化合物，該方法簡(jiǎn)便易行、效率高，合成的四環(huán)萘并噁唑類衍生物與傳統(tǒng)DNA斷裂劑結(jié)構(gòu)類似，能夠抑制細(xì)胞增殖生長(zhǎng)，具有抗細(xì)菌、抗真菌、抗HIV、抗腫瘤等生物活性。本發(fā)明還公開(kāi)了上述化合物作為細(xì)胞增殖生長(zhǎng)抑制劑的應(yīng)用，以及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】C07D498-06, A61P31-18, A61P35-00, A61P31-10, A61P31-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104761568
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410002643
【發(fā)明人】張翱, 繆澤鴻, 王美凝, 宋姍姍
【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
【公開(kāi)日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2014年1月3日