齊墩果酸的c17-雜芳基衍生物和其使用方法
【專利說明】齊墩果酸的C17-雜芳基衍生物和其使用方法
[0001] 本申請要求2012年9月10日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/699, 199的權益， 該美國臨時專利申請的全部內容以引用方式并入本文中。
[0002]依照 37C.F.R. 1. 821 (c)，在此遞交命名為 "REATP0076US_SequenceListing_ ST25.txt(REATP0076US_序列表_ST25.txt) "的符合ASCII的文本文件的序列表，該文本文 件是于2013年9月9日創(chuàng)建的并且具有約1KB的大小。上述文件的全部內容在此以引用 方式并入。
【背景技術】
[0003]I.技術領域
[0004] 本發(fā)明大體上涉及生物學和醫(yī)學領域。更具體地，本發(fā)明涉及用于治療和預防疾 ?。ɡ缒切┡c氧化應激和炎癥相關的疾病）的化合物、組合物和方法。
[0005]II?相關技術的說明
[0006] 天然存在的三萜系化合物齊墩果酸的抗炎和抗增殖活性已通過化學修飾得到 改進。例如，已研發(fā)了 2-氰基-3, 12-二氧代齊墩果_1，9 (11)-二烯-28-酸（⑶D0)和 相關化合物（Honda等人，1997;Honda等人，1998;Honda等人，1999;Honda等人，2000a; Honda等人，2000b;Honda,等人，2002;Suh等人 1998;Suh等人，1999;Place等人，2003 ; Liby等人，2005 ;和美國專利 8, 129, 429、7, 915, 402、8, 124, 799、8, 071，632、8, 338, 618 和7, 943, 778)。已在臨床上在治療癌癥和慢性腎病方面對甲醋--甲基巴多索龍-- (bardoxolonemethyl) (CDDO-Me)進行了評估（Pergola等人，2011;Hong等人，2012)。
[0007] 齊墩果酸的合成三萜系化合物類似物也已顯示為細胞炎性過程的抑制劑，所述細 胞炎性過程例如小鼠巨噬細胞中通過IFN-y對誘導型一氧化氮合酶（iNOS)和C0X-2的誘 導。參見Honda等人（2000a) ;Honda等人（2000b)和Honda等人（2002)。雖然對另一三 萜系化合物樺木酸的合成衍生物的表征還不夠廣泛，但所述衍生物也已顯示抑制細胞炎性 過程（Honda等人，2006)。這些合成三萜系化合物分子的藥理學是復雜的。衍生自齊墩果 酸的化合物已顯示影響多種蛋白質靶的功能并且因此調節(jié)與氧化應激、細胞周期控制和炎 癥相關的若干重要細胞信號傳導途徑的活性（例如，Dinkova-Kostova等人，2005 ;Ahmad等 人，2006 ;Ahmad等人，2008 ;Liby等人，2007a)。雖然樺木酸的衍生物已顯示相當的抗炎性 質，但它們的藥理學相比于0A衍生化合物還似乎具有顯著差異（Liby等人，2007b)。考慮 到已知三萜系化合物衍生物的生物活性譜是變化的，并且鑒于可用具有強效的抗氧化作用 和抗炎作用的化合物治療或預防的疾病的多樣性和這一疾病多樣性內所表現的高度未滿 足的醫(yī)學需求，需要合成可具有改進的生物活性譜的不同結構的新化合物用于治療一種或 多種適應癥。

【發(fā)明內容】

[0008] 本公開提供了具有抗炎和/或抗氧化性質的新穎的合成三萜系化合物衍生物、藥 物組合物和它們的制造方法以及它們的使用方法。
[0009] 在一個方面，提供下式的化合物或其藥學上可接受的鹽：
【主權項】
1. 一種下式的化合物或其藥學上可接受的鹽： I
其中： η 是 0_3 ; Ar是雜芳二基(％8)或其被取代的形式；并且 Y是： 氫、羥基、鹵代、氨基或氰基或-NCO;或 U基(? < 8)、如基(? < 8)、炔基(? < 8)、方基(? < 12)、方U基(? < 12)、雜方基(? < 8)、雜環(huán)U基(? < 12)、 ?；?。s; m、烷氧基(6: s; ?、芳氧基to O、酰氧基ft: 、烷基氨基to 、一烷基氨基to 、芳 基氣基芳烷基氣基燒硫基醜硫基烷基橫醜基氣基?、或這些基 團中任一個的被取代形式。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中Y是-H。
3. 根據權利要求1所述的化合物，其中Y是烷基（。<4)。
4. 根據權利要求3所述的化合物，其中Y是甲基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基。
5. 根據權利要求1所述的化合物，其中Y是被取代的烷基（％4)。
6. 根據權利要求5所述的化合物，其中Y是甲氧基甲基。
7. 根據權利要求1-6任一項所述的化合物，其中Ar是
8. 根據權利要求1-7任一項所述的化合物，其中η = 0。
9. 根據權利要求1-7任一項所述的化合物，其中η = 1。
10. 根據權利要求1所述的化合物，所述化合物進一步被定義為：
或其藥學上可接受的鹽。
11. 一種藥物組合物，其包含： a) 根據權利要求1-10任一項所述的化合物；和 b) 賦形劑。
12. -種治療和/或預防有需要的患者中的疾病或病癥的方法，其包括以足以治療和/ 或預防所述疾病或病癥的量對所述患者施用根據權利要求1-10任一項所述的化合物。
【專利摘要】本文公開了齊墩果酸的新穎的C17-雜芳基衍生物，包括式(I)的那些：其中變量在本文中被定義。還提供了包含所述化合物的藥物組合物、試劑盒和制品。還提供了可用于制備所述化合物的方法和中間體，以及使用所述化合物作為例如抗氧化炎癥調節(jié)劑和使用所述化合物的組合物的方法。
【IPC分類】A61K31-56, A61P29-00, C07J63-00
【公開號】CN104768965
【申請?zhí)枴緾N201380057684
【發(fā)明人】江昕, 克里斯多?！·班德, 麥琳·維斯尼克
【申請人】里亞塔醫(yī)藥公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2013年9月10日
【公告號】CA2882417A1, EP2892911A1, US20140088163, WO2014040056A1