多肽、蛋白質(zhì)peg修飾劑合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[000。 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，為多膚藥物的間隔劑，提高多膚藥物的溶解性。多膚和蛋白 經(jīng)PEG修飾后可W降低它們的免疫原性；保護(hù)由RES系統(tǒng)吸收的中介體；阻止蛋白水解酶 的識(shí)別和降解；并且能增加多膚的表面積，因此降低腎臟的過(guò)濾，改變生物分布，具體涉及 到R-NH-陽(yáng)Gn-OH合成路線和精致方法。 技術(shù)背景
[0002] 陽(yáng)G修飾技術(shù)從70年代已經(jīng)開始，起初是對(duì)蛋白模型的任一位置進(jìn)行氨基的陽(yáng)G 修飾，目前抑A已經(jīng)批準(zhǔn)22種經(jīng)陽(yáng)G化的藥物上市，且還有多個(gè)品種處于臨床研究階段， 該些年已經(jīng)提出了許多陽(yáng)G修飾方法，最近研究比較熱口的是修飾位點(diǎn)的選擇，第二代PEG 修飾劑多為一端是氨基，另外一端是駿基的非天然氨基酸。目前我國(guó)處于H期臨床階段 第四代長(zhǎng)效抗艾新藥艾拉博特（專利化03816434. 5)，就在多膚的藥物的某個(gè)氨基酸通過(guò) Fmoc-NH-PEG2-0H與馬來(lái)醜亞胺丙酸禪合與甜41膚片斷和修飾。表一： 表lgp41膚片斷和修飾的類似物
【主權(quán)項(xiàng)】
1. R-NH-PEGn-OH(R代表Fmoc、Boc或Cbz)的制備方法包括使用二甘醇胺為起始原 料對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)，所用到的保護(hù)劑Rl(Boc或Cbz)，得到中間體2?-二甘醇胺（以下 簡(jiǎn)稱R1-DEG)，R1-NH-DEG與甲基磺酰氯或甲苯磺酸酯反應(yīng)得到中間體SR1-NH-DEG-MS或 R1-NH-DEG-TOS;取乙二醇或三甘醇或四甘醇在催化條件下與中間體3反應(yīng)得到中間體 AR1-NH-PEGn( "n"的數(shù)值取決于您最終產(chǎn)品PEG的個(gè)數(shù)），R1-NH-PEGn在催化劑的催化下 與溴乙酸、溴丙酸或者其對(duì)應(yīng)的酯反應(yīng)得到R1-NH-PEG-CH2C00H、R1-PEG-OEaECOOH或者 Ri-NH-PEG-aECOORS、R1-PEG-OEaECOORS (R3代表甲基、乙基或叔丁基），再脫保護(hù)基，與 Boc2O\Fmoc-OSU\Cbz-OSU反應(yīng)在堿水條件下反應(yīng)得R-NH-PEG-CH2CH2C00H。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1的方法，其特征就是用到原料二甘醇胺，這樣直接引入了PEG修飾 劑需要的氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1的方法，將R1-NH-DEG中醇羥基與甲基磺酰氯或?qū)谆交酋Ｂ?反應(yīng)來(lái)活化羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求書1的方法，R1-NH-DEG-MS或R1-NH-DEG-TOS與乙二醇或三甘醇或四 甘醇所用到的催化劑包括：金屬鈉、鈉氫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求書1的方法R1-NH-DEG-MS或R1-NH-DEG-TOS與乙二醇或三甘醇或四 甘醇的投料比例為：1 : 1-1 : 10。
6. 根據(jù)權(quán)利要求書1的方法，R1-NH-PEGn在催化下與溴乙酸、溴丙酸或者其對(duì) 應(yīng)的酯反應(yīng)得到RfNH-PEG-OECOOH、R1-PEG-OEaECOOH或者R1-Nh-Peg-OECOORS、 R1-PEG-OEaECOORS所用到的催化劑包括：金屬鈉、氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉。
【專利摘要】本發(fā)明公開了多肽、蛋白質(zhì)PEG修飾劑的合成路線和操作方法，PEG修飾劑一是用在多肽方面，二是用于藥物結(jié)構(gòu)修飾，該方法原料便宜，且能明確聚乙二醇的數(shù)量。
【IPC分類】C07C269-04, C07C271-16
【公開號(hào)】CN104774161
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410013357
【發(fā)明人】羅前東, 胡德銀
【申請(qǐng)人】成都福瑞康生物科技有限公司
【公開日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2014年1月13日