用于治療病毒感染和另外的疾病的烷基嘧啶衍生物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療病毒感染和另外的疾病的烷基略畦衍生物
[0001] 本發(fā)明設(shè)及烷基喀晚衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、W及它們?cè)诩膊?的治療和/或療法中的用途。
[0002] 本發(fā)明設(shè)及烷基喀晚衍生物在治療病毒感染、免疫或炎性障礙中的用途，由此設(shè) 及toll樣受體（TLR)的調(diào)節(jié)或激動(dòng)。Toll樣受體是主要的跨膜蛋白質(zhì)，其特征在于一種細(xì) 胞外富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域W及包含一個(gè)保守區(qū)域的細(xì)胞質(zhì)延伸。先天免疫系統(tǒng)可W經(jīng)由在 某些類(lèi)型的免疫細(xì)胞的細(xì)胞表面上表達(dá)的該些TLR來(lái)識(shí)別病原體相關(guān)分子模式。外來(lái)病原 體的識(shí)別活化了細(xì)胞因子的產(chǎn)生W及在吞瞻細(xì)胞上的共刺激分子的上調(diào)。該導(dǎo)致T細(xì)胞行 為的調(diào)節(jié)。
[0003] 大部分哺乳動(dòng)物物種具有十種與十五種之間的Toll樣受體類(lèi)型。已經(jīng)在人類(lèi)連 同小鼠中鑒定了十S種化R(簡(jiǎn)單命名為化R1至化R13)，并且已經(jīng)在其他哺乳動(dòng)物物種中 發(fā)現(xiàn)許多它們的等價(jià)型。然而，在人類(lèi)中發(fā)現(xiàn)的某些TLR的等價(jià)型并不存在于所有哺乳動(dòng) 物中。例如，一種編碼類(lèi)似于人類(lèi)中化R10的蛋白質(zhì)的基因存在于小鼠中，但是該基因顯現(xiàn) 出過(guò)去在某位點(diǎn)被一種反轉(zhuǎn)錄病毒損壞。另一方面，小鼠表達(dá)化R11、化R12W及化R13,它 們均不存在于人類(lèi)中。其他的哺乳動(dòng)物可W表達(dá)尚未在人類(lèi)中發(fā)現(xiàn)的化R。其他的非哺乳 動(dòng)物物種可W具有與哺乳動(dòng)物不同的化R，如化R14(其在東方鈍（Taki化gupufferfish) 中發(fā)現(xiàn)）所證實(shí)的。該可W使得使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物作為人類(lèi)先天免疫模型的方法復(fù)雜化。
[0004] 對(duì)于toll樣受體的綜述參見(jiàn)W下期刊文章。化ffmann，J.A.(霍夫曼，J.A.) 化Uire(《自然》）426,33-38 頁(yè)，2003;Akira，S.(阿基拉，S. )，Takeda，K.(竹田，K.)，和 Kaisho,T.(貝少，T.)，AnnualRev.Immunology(《免疫學(xué)年鑒》），21，335-376 頁(yè)，2003; 叫evitch，R.J.(尤勒維奇，R.J.)，化1:腳6Reviews;Immunology(《自然綜述；免疫學(xué)》）4， 512-520 頁(yè)，2004。
[0005] 先前已經(jīng)描述了對(duì)Toll樣受體顯示有活性的化合物，如W0 2000006577中的雜環(huán) 衍生物、W0 98/01448和W0 99/28321中的腺嚷嶺衍生物、W及W0 2009/067081中的喀晚。
[0006] 在某些病毒感染的治療中，可W給予干擾素（IFNa)定期注射，比如說(shuō)丙型肝炎 病毒化CV)，（Fried(弗里德）等人，Peginterferon-alfaplusribavirinforchronic h巧atitisCvirusinfection(聚己二醇干擾素-a聯(lián)合病毒挫治療慢性丙型肝炎病毒感 染），N化glJMed(《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》)2002 ;347 ;975-82)?？煽诜男》肿覫FN誘導(dǎo) 物提供了降低的免疫原性W及給予便利性的潛在優(yōu)勢(shì)。因此，新穎的IFN誘導(dǎo)物是用于治 療病毒感染的潛在有效的新類(lèi)別藥物。有關(guān)具有抗病毒效果的小分子IFN誘導(dǎo)物的文獻(xiàn)的 一個(gè)實(shí)例，參見(jiàn)DeClercq，E.(德克拉克，E. ) ;Descamps，J.(迪斯卡帕斯，J. );DeSomer， P.(德索梅爾，P.)Science(《科學(xué)》）1978, 200, 563-565。
[0007] 在某些類(lèi)型的癌癥的治療中還給出了與其他藥物組合的干擾素a巧ur. J.Cancer(《歐洲癌癥雜志》）46,2849-57,W及CancerRes.(《癌癥研究》）1992,52， 1056)。由于化R7/8激動(dòng)劑誘導(dǎo)顯著的化1應(yīng)答的能力，它們也是感興趣的疫苗佐劑 (Hum.Vaccines(《人類(lèi)疫苗》）2010,6, 322-335,W及Hum.Vaccines(《人類(lèi)疫苗》）2009, 5， 381-394)。
[000引然而，對(duì)于新穎Toll樣受體調(diào)節(jié)物存在一種強(qiáng)烈的需要，該些調(diào)節(jié)物與現(xiàn)有技術(shù) 的化合物相比具有優(yōu)選的選擇性W及改進(jìn)的安全性特性（profile)。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明，提供了一種具有化學(xué)式（I)的化合物
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有化學(xué)式（I)的化合物
或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，其中 R:是氣、氣、羥基、胺、Ck烷基、Ck燒氣基、Ck烷氧基、C3_7環(huán)烷基、C4_7雜環(huán)、芳基、 二環(huán)雜環(huán)、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳氧基、雜芳氧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺，它們各 自可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、Cm烷基、 二-(cv6)烷-氨基、（Ci_4)烷氧基-(Ci_4)烷基、(V6烷氨基、c^烷基、c^烷氧基、c3_6環(huán)-烷 基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、雜環(huán)、芳基、烯基、炔基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、或腈， 馬是各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的Cm烷基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、 羥基、氨基、腈、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、(V3烷基、烷氧基或C3_6環(huán)烷基、砜、亞砜、或腈， 其條件是不包括N-(2-氨基-5-苯乙基嘧啶-4-基）-N-戊胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri是一個(gè)雜環(huán)并且R2是被一個(gè)羥基取代的C:_6 烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri是氫并且其中R2是各自可任選地被一個(gè)或 多個(gè)取代基取代的(V6烷基，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、腈、羧酸、羧酸酯、羧 酸酰胺、烷基、Ch烷氧基或C3_6環(huán)烷基、砜、亞砜、或腈。
4. 一種藥物組合物，包括一種根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或其 一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，連同一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀 釋劑或載體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物或多晶型物，或根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，用于用作一種藥劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑化物或多晶型物，或根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，用于在治療其中涉及TLR7調(diào)節(jié) 和/或TLR8調(diào)節(jié)的障礙中使用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(I)的烷基嘧啶衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、以及它們?cè)谥委煵《靖腥镜寞煼ㄖ械挠猛尽?br>【IPC分類(lèi)】C07D401-06, A61P35-00, C07D409-06, A61K31-506, A61P31-00, C07D239-48, A61K31-505
【公開(kāi)號(hào)】CN104781239
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380042284
【發(fā)明人】D.C.麥戈王, T.H.M.喬科斯, P.J-M.B.拉博伊斯森
【申請(qǐng)人】愛(ài)爾蘭詹森科學(xué)公司
【公開(kāi)日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2013年8月9日
【公告號(hào)】CA2879617A1, EP2882721A1, US20150239872, WO2014023813A1